Page 39 - 《中国药科大学学报》2025年第4期
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第  56 卷第  4 期            乔振宇，等：调控转录因子       GLI1 与  DNA  相互作用的药物研发策略                       435

               为  Hh 信号通路的核心效应分子，因其受               GLI2 转录      Hedgehog（SHh）型、第     3 组（G3）型和第      4 组（G4）
               调控而形成正反馈环路，可放大                Hh 诱导的靶基因          型，各亚群具有独特的转录谱、突变特征及临床行
               表达   [18] 。GLI1 通过  Hh 信号激活后，调控细胞增               为。其中     SHh 激活的    MB  亚群在遗传学上最为明
                                                                  [22]
               殖、干性维持、命运决定及存活，其异常激活与多种                          确 ，普遍存在       SHh 通路关键基因的生殖系或体细
               恶性肿瘤相关。例如：GLI1 在胶质瘤、骨肉瘤和横                        胞突变及拷贝数变异，典型改变包括                    PTCH1 或
               纹肌肉瘤中发生基因扩增；PTCH               或  SMO  突变高       SUFU  的功能丧失/缺失         [23] 、SMO  激活突变以及
               频发生于基底细胞癌（BCC）、髓母细胞瘤（MB）、食                       GLI1 或  GLI2 扩增 。
                                                                                 [24]
               管癌和膀胱癌；持续性            Hh-GLI 信号可诱导      PTCH          针对   SHh-MB  的  SMO  拮抗剂治疗常因耐药
               杂合小鼠成神经胶质细胞瘤发生。在黑色素瘤和                            性受限，耐药机制复杂多样：SMO              位点的突变或下
               前列腺癌中，升高的         Hh-GLI 信号可被     SMO  抑制剂       游基因改变可直接导致药物失效；GLI 蛋白的非
               环巴胺抑制。值得注意的是，除经典                  Hh 通路激活        SMO  依赖性激活则使信号通路逃逸抑制；此外，
               外，非经典机制（如        c-MYC、RAS/RAF、TGFβ）同样           Hh 通路与其他致癌通路的串扰是重要耐药驱动因
               驱动   GLI1 致癌活性     [19] 。例如：在胃肠道肿瘤中，             素。例如，磷脂酰肌醇            3-激酶/AKT/mTOR（PI3K/

               KRAS/BRAF   突变导致     GLI1 过度激活；正常结肠              AKT/mTOR）通路与       Hh 信号协同促进       MB  肿瘤发
               组 织 中   Hh-GLI 参 与 分 化 调 控 ， 而 致 癌 性 突 变         生，此协同效应常伴随           PTEN  表达降低 。具体而
                                                                                                   [25]
               （KRAS、MYB、BRAF）及基因扩增（c-MYC、EGFR）                 言，激活的      mTOR/S6K1 通路通过介导         GLI1 去磷
               引发的    GLI1 异常表达是结肠癌转移的关键分子                      酸化，促使其从内源性抑制因子                SUFU  解离，从而
               机制。                                              增强   GLI1 的转录活性和致癌功能。值得注意的

               3.1    基底细胞癌    (BCC)                            是，PI3K/mTOR    通路的过表达和激活频繁发生于
                    痣样基底细胞癌综合征（NBCCS）为常染色体                      对  SMO  抑制剂耐药的       SHh-MB  中，且该通路串扰
               显性遗传病，特征为           Hh 通路负调控基因         PTCH1     与高危型（SHh 和      G3）MB  密切相关，临床前研究表
               （ 9q22.3） 、 PTCH2（ 1p34） 和  SUFU（ 10q24.32） 突    明  SMO  拮抗剂与     PI3K/mTOR  抑制剂联用可显著
               变。该综合征表现为多发性               BCC、颌角化囊肿及            延缓肿瘤生长 。同时，Hh 与             AMPK   信号通路的
                                                                             [26]
               骨眼异常等，约        5%  患者伴智力缺陷。BCC          与  Hh    串扰在    MB  中被深入阐明：激活的           AMPK   通过磷
               通路的关联源于         NBCCS  患者   PTCH1 功能丧失突          酸化   GLI1 蛋白的    3 个特异性位点（Ser102, Ser408,
               变的发现     [20−21] 。临床统计显示：30%~60%       病例存       Thr1074）降低其稳定性并抑制           Hh 通路活性 。然
                                                                                                       [27]
               在  PTCH1 突 变 ， 10%~20%    为  SMO  激 活 突 变 ，      而，后续研究揭示         AMPK   仅在人类     MB  细胞中发
               SUFU  突变较少，GLI 基因改变罕见。SMO              抑制剂       挥强效    GLI1 抑制作用，关键原因在于其磷酸化位
               治疗基底细胞癌面临较为严重的耐药挑战：21%                     患     点  Ser408 仅在灵长类物种中保守。AMPK              的活化
               者治疗期间出现耐药（平均复发时间                 56.4 周），分为      机制涉及促进        β-转导重复包含蛋白（β-TrCP）介导
                                                                                                      [28]
               原发性耐药（无应答）和获得性耐药（继发耐药）。                          的     GLI1 泛素化降解，并阻断其核易位过程 。
               耐药机制包括：①经典通路中               SMO  或其他信号分          3.3    其他癌症
               子突变（如      SMO  点突变）；②非经典通路激活（如                       除基底细胞癌和髓母细胞瘤外，Hedgehog 通
                                                                                                [29]
               RAS/RAF、 TGFβ、 PI3K/AKT/mTOR、 Wnt/β-             路突变虽在其他癌症中发生率较低 ，但其效应因
               catenin 通路）维持    GLI 活性；③原代纤毛丢失导致                子  GLI1 的异常激活在多种恶性肿瘤中具有关键致
               GLI2 蛋白水解受阻，无法生成抑制性截短体                  GLI2-    癌作用。胰腺导管腺癌（PDAC）已超过乳腺癌，成
               R，使全长    GLI2（GLI2-F）持续激活通路。                     为美国第三大癌症相关死亡原因，预计                  PDAC  将在

               3.2    髓母细胞瘤    (MB)                             2040 年之前超越结直肠癌，仅排在肺癌之后，成为
                    髓母细胞瘤（MB）作为儿童期最常见的恶性脑                       癌症相关的主要死亡原因               [30] 。KRAS  突变驱动
               肿瘤，其显著的分子异质性部分由染色体外环状                            胰腺上皮内瘤变（PanINs）向           PDAC  进展   [31] ，其中
               DNA（eccDNA）驱动。基于综合分子特征，MB                  被     KRAS  突变是独立的预后不良因素，显著降低患者
               分 为   4 个 共 识 亚 群 ： Wingless（ WNT） 型 、 Sonic     总 生 存 期 （ 包 括 接 受 化 疗 者 ）    [32] 。 在  PDAC  中 ，
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