Page 32 - 《中国药科大学学报》2025年第4期
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428                      学报   Journal of China Pharmaceutical University 2025, 56(4): 424 − 431  第 56 卷

               苷酸的 Gapmer 结构，即在寡核苷酸两端引入稳定                       激。脂质纳米颗粒和 GalNAc 偶联物都是经过临床
                                                 [35]
               性修饰片段，中间保留           DNA“缺口区” ，此结构可              验证和批准的肝脏靶标递送策略，寡核苷酸在肝脏
               激活内源     RNase H1 对  RNA–DNA   杂合体的特异性           和肾脏之外如何进行高效递送是阻碍其临床应用
                                                     [2]
               切割，实现靶      RNA  降解，进而调控基因表达 。                   的根本障碍     [40−44] 。


                                                                3.3    其他递送策略
               3    反义寡核苷酸递送方式策略
                                                                     体外   ASO  递送载体最常用寡核苷酸-脂质偶
                    在  ASO  的应用中，为了将带负电荷的 ASOs                  联物或脂质体递送制剂。抗体-寡核苷酸偶联物已
               转运到目标位点，研究人员开发了多种载体，包括                           用于在不同的癌症疗法中递送细胞毒性药物，是目
               纳米脂质体、聚合物纳米颗粒、金属纳米颗粒、仿                           前实现细胞靶向递送和增强              ASO  药物内化的一种
                                     [36]
                                                                                                     [39]
               生囊泡和细胞外囊泡等 。虽然目前上市的 ASO                          有前途的策略，但仍处于开发的早期阶段 。近年
               产品大多未使用特殊的递送载体，但随着对细胞摄                           来，随着多款基因治疗产品的获批以及基因递送技
               取 ASO 机制的深入研究，部分 ASO 开始采用如脂                      术不断进步，科学家们正在积极探索外泌体的应
               质体、GalNAc 修饰、抗体偶联、多肽偶联等递送策                       用，外泌体作为天然来源的囊泡，具有免疫原性低、
               略。大部分相关产品仍处于临床研究阶段，某些递                           生物相容性高、安全性高、跨越生物屏障能力强（包
               送载体在 siRNA 中的应用优势可能更为明显，基于                       括血脑屏障和胃肠道屏障）的特点，可被改造成用
               此，本文主要讨论较为经典的载体递送方式。                             以高特异性和低免疫原性地将核酸药物携带到靶

                                                                                   [45]
               3.1    脂质纳米颗粒封装                                  细胞的药物递送载体 。

                    脂质纳米颗粒（LNP）封装能够保护 ASO 免受
                                                                4    给药途径
               核酸酶的降解，同时通过内吞作用促进细胞对 ASO
                      [37]
               的摄取 。对 LNP 进行聚乙二醇（PEG）化修饰可                            尽管前文介绍了多种用于 ASO 的递送载体及
               显著减少其与免疫细胞的相互作用，进而降低免疫                           其优势，但在实际临床试验中，情况却有所不同。尽
               原性。相关研究表明，聚乙二醇化的 LNP 能够有效                        管递送载体对于体外 ASO 的摄取和疗效至关重要，
               延长其在体内的循环时间，减少被免疫细胞清除的                           但临床试验中的大多数 ASO 药物都是在没有递送
               概率 。                                             载体的情况下，以生理盐水溶液的形式给药的 。
                   [38]
                                                                                                           [8]

               3.2    配体偶联技术                                    由于体外 ASO 摄取机制与体内存在差异，且体内可
                    将 ASO 与靶向配体（如 GalNAc）进行偶联，是                 能存在“内源性生物载体”辅助 ASO 向目标部位的
               实现组织特异性递送的重要手段。例如，GalNAc-                        生理递送，这或许在一定程度上解释了为何临床试验
               ASO 可通过肝细胞表面的去唾液酸糖蛋白受体                           中的大多数 ASO 药物能够在不依赖额外递送载体
               （ASGPR）介导的内吞作用进入肝细胞，从而减少全                        的情况下，以生理盐水溶液形式给药。局部给药策
                          [39]
               身免疫暴露 。这种递送方式不仅提高了 ASO 在                         略，如表    2 所示，鞘内注射、眼内注射等，可将 ASO
                                                                                                      [46]
               目标组织中的浓度，还降低了对全身免疫系统的刺                           递送至目标组织，减轻全身免疫系统的识别 。


               表 2    ASO  药物的给药途径
                     药物名称             给药方式                  作用靶点                   机  制            批准年份
                   Fomivirsen        玻璃体内给药           HCMV IE2 mRNA 降解         RNase H 降解           1998
                   Milasen           鞘内注射             MFSD8 i6 剪接受体跳跃          前体mRNA剪接             2020
                   Eplontersen       静脉注射             TTR mRNA 降解              RNase H 降解           2023
                   Eteplirsen        静脉注射             DMD exon-51 跳跃           前体mRNA剪接             2016
                   Golodirsen        静脉注射             DMD exon-53 跳跃           前体mRNA剪接             2019
                   Viltolarsen       静脉注射             DMD exon-53 跳跃           前体mRNA剪接             2020
                   Casimersen        静脉注射             DMD exon-45 跳跃           前体mRNA剪接             2021
                   Tofersen          鞘内注射             突变型 SOD1 mRNA            RNase H 降解           2023
                   Mipomersen        皮下注射             apoB-100 mRNA 降解         RNase H 降解           2013
                   Inotersen         皮下注射             TTR mRNA 降解              RNase H 降解           2018
                   Nusinersen        鞘内注射             SMN2 exon-7 跳跃           前体mRNA剪接             2016
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