Page 30 - 《中国药科大学学报》2025年第4期

426 学报 Journal of China Pharmaceutical University 2025, 56(4): 424 − 431 第 56 卷

使得分子表面电荷分布不再均匀，导致磷酸二酯键 强了 ASO 对核酸酶的抗性，延长了在血浆中的半
[17]
的电子云密度降低、键长增加。第一代化学修饰增 衰期，并具有合适的药代动力学特性 。

表 1 FDA 批准的 ASO 药物
药物名称 修 饰 结 构 批准用途 批准年份
Fomivirsen PS 21mer 人巨细胞病毒（HCMV）感染 1998
Mipomersen PS; 2'-MOE; 5-mC 20mer 纯合子型家族性高胆固醇血症（HoFH） 2013
Nursinersen PS; 2'-MOE; 5-mC 18mer 脊髓性肌萎缩症（SMA） 2016
Milasen PS; 2'-MOE; 5-mC 22mer 克拉伯病7型（CLN7） 2020
Eplontersen PS; 2'-MOE; GalNac 20mer 遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（hATTR） 2023
Inotersen PS; 2'-MOE 20mer 遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（hATTR） 2018
Eteplirsen PMO 30mer 杜氏肌营养不良症（DMD） 2016
Golodirsen PMO 25mer 杜氏肌营养不良症（DMD） 2019
Viltolarsen PMO 21mer 杜氏肌营养不良症（DMD） 2020
Casimersen PMO 22mer 杜氏肌营养不良症（DMD） 2021
Tofersen 2'-MOE 20mer 肌萎缩侧索硬化症（ALS） 2023

然而，第一代修饰的局限性也随临床应用而逐 刺激和细胞毒性，同时延长 ASOs 在小鼠体内的作
渐显现出来，PS-ASOs 在体内分布时，会优先分布 用持续时间，进一步通过优化 MsPA 的位置和数
于肝脏、肾脏和脾脏等免疫系统活跃的器官，这可 量，可在维持或提高效力的同时减少毒性和促炎反
能与机体对 ASO 的免疫性清除有关 ，硫代磷酸酯 应，延长作用持续时间，这为开发更安全有效的
[18]
骨架具有先天的免疫刺激活性，它与免疫受体的结 ASO 药物提供新策略 [21−22] 。

合可能会导致非特异性促炎毒性 ，从而限制了其 2.2 第二代 ASOs
[19]
[20]
临床应用，这促使研究人员引入其他的化学修饰 ， 第二代 ASO 化学修饰引入了 2'-O-甲基（2'-
比如用甲磺酰胺基磷酸酯（MsPA）替代部分硫代磷 OMe）、2'-O-甲氧基乙基（2'-MOE）和 2'-氟（2'-F）等
酸酯（PS）连接键，结构如图 2 所示，在不影响化学 修饰基团 ，部分化学结构如图 3 所示，其中以 2'-
[23]
稳定性和 RNA 结合亲和力的情况下可以降低免疫 OMe 和 2'-MOE 在临床中应用最为广泛。众多研
O
究表明，经过 2'- MOE 修饰的寡核苷酸，对核酸酶
Base
[24]
P O O 的抗性显著增强，体内半衰期有效延长 。该修饰
N 改变了寡核苷酸的理化性质，影响其与细胞表面受
O S O 体的相互作用方式以及在体内的分布格局，大幅提
O
Me 高了细胞摄取效率。此外，2'- MOE 修饰还优化了
甲磺酰胺基磷酸酯（MsPA） 寡核苷酸与互补核酸序列的杂交能力，增强了对靶
图 2 甲磺酰胺基磷酸酯（MsPA）修饰的化学结构 基因表达的调控能力。修饰后的寡核苷酸疏水性
O

Base
P O O
O - H H
O

O
Base O
P O O P O Base O Base
P
O - H H O - H O H O - O H O H

O O O O O F
O
2'-O-甲基 2'-O-甲氧基乙基 2'-氟
图 3 2'-O-甲基、2'-O-甲氧基乙基、2'- 氟修饰的化学结构