Page 14 - 《中国药科大学学报》2025年第4期

410 学报 Journal of China Pharmaceutical University 2025, 56(4): 405 − 415 第 56 卷

表 2 靶向 DNA 的 PRRs 临床药物的最新临床试验进展
靶 点 识别因子 药物名称 激动剂/抑制剂 适应证 试验阶段 临床编号
STING dsDNA IMSA-101 STING激动剂 治疗转移性肾细胞癌 Ⅱ期 NCT06601296
晚期难治性恶性肿瘤 Ⅰ/Ⅱa期 NCT06026254
CRD-3 874 STING激动剂 复发/难治性急性髓性白血病 Ⅰ期 NCT06626633
晚期/转移性恶性实体瘤 Ⅰ期 NCT06021626
GSK-3 745 417 STING激动剂 难治性/复发性实体瘤 Ⅰ期 NCT03843359
ONM-501 STING激动剂 晚期实体瘤 Ⅰ期 NCT06022029
TLR9 CpG-DNA Hydroxychloroquine sulfate TLR9抑制剂 放射性口腔黏膜炎 Ⅰ/Ⅱ期 NCT06939582
表面活性剂相关基因突变引起的儿科ILD 前瞻性 NCT03822780
研究
胰腺可切除腺癌 Ⅰ/Ⅱ期 NCT04911816
可切除局限性前列腺癌 0期 NCT06408298
晚期非小细胞肺癌 Ⅱ期 NCT05647330
间质性肺病 0期 NCT04532346
休眠乳腺癌 Ⅱ期 NCT04841148
Graves眼眶病 Ⅳ期 NCT05126147
X连锁Alport综合征 Ⅱ期 NCT04937907
肺外结节病 Ⅳ期 NCT05841758
妊娠期抗磷脂综合征 Ⅱ期 NCT04275778
帕金森病 Ⅱ期 NCT06816810
SD-101 TLR9激动剂 肝细胞癌、肝内胆管癌 Ⅰ/Ⅱ期 NCT05220722
晚期肝细胞癌 Ⅰ期 NCT06710223
局部晚期胰腺导管腺癌 Ⅰ期 NCT05607953
PUL-042 TLR9激动剂 血液系统恶性肿瘤 Ⅱ期 NCT06665100
造血干细胞移植

关键第一步。cGAS 与外源或内源的较长 dsDNA MK-1454 作为单一疗法或与 pembrolizumab 联合
结合变构后，生成的 cGAMP 能够作为第二信使分 用于晚期实体瘤或淋巴瘤患者的Ⅰ期临床研究
子和 STING 的有效激动剂引发后续反应。随后， 中，发现 MK-145 的联合用药产生了令人鼓舞的
[40]
cGAMP 被内质网膜蛋白 STING 检测识别结合，寡 疗效和可接受的安全性 。此外，系统性激动剂
聚化 STING 二聚体形成，进而启动效应子功能激 IMSA101 和 SB-11285 通过静脉给药联合免疫检查
活 STING 单元。最终，STING 从内质网通过内质 点抑制剂，拓展难治性肿瘤适应证。CDN 类药物大
网-高尔基体中间体转移到高尔基体，募集 TBK1， 多已验证瘤内给药安全性，但受限于递送方式和免
活化 IFR3，启动一系列下游信号传导 [36−37] 。STING 疫微环境抑制等问题进展缓慢。因此将 STING 激
信号在抗肿瘤免疫应答中的关键作用使 STING 成 动剂联合免疫检查点抑制剂或创新性的结合外泌
为癌症免疫治疗的一个有吸引力的治疗靶点，同时 体、合成生物学等递送技术，能够拓展其适应证
在自身免疫性疾病、机体炎症与病毒感染中 cGAS- 向血液肿瘤和局部晚期癌症延伸。在靶向递送系
[38]
STING 也发挥重要调节作用 。目前，已经报道了 统中，工程菌递送的 SYNB1891（SYN-STING） [41] 、
许多 STING 激动剂，这里将进入临床试验的激动 外泌体载药系统 exoSTING [42] 和靶向载药 ONM-
剂分为 3 类：环二核苷酸类（cyclic dinucleotides, 501 [43] 均进入实体瘤Ⅰ期研究，聚焦于难治性实体
CDN）、非环二核苷酸类（非 CDN）、靶向递送系统 瘤。非环二核苷酸化合物，同样突破给药限制，激
类。在直接靶向 STING 激动剂中，环二核苷酸类 活全身性抗肿瘤免疫，尤其适用于转移性肿瘤。应
代表药物 ADU-S100（MIW-815）针对晚期实体瘤/ 用于临床研究的典型非 CDN 化合物例如 E-7766、
淋巴瘤开展Ⅰ期研究，研究结果显示，单药 MIW815 GSK-3745417、CRD-3874 均处于临床Ⅰ期研究中，
[39]
的临床活性有限,但发现了全身免疫激活的证据 ； 治疗复发/难治性/转移性实体瘤。由于 CDNs 与