Page 13 - 《中国药科大学学报》2025年第4期

第 56 卷第 4 期 贾佳庆，等：核酸模式识别机制及其化学干预的研究进展 409

logy 2），前两者在结构上基本一致，被认为是典型 MAVS 信号转导，最终导致 MAVS 信号复合体无
的 RNA 传感器；LGP2 则被广泛认为可调节 RIG-I 法形成，干扰素表达被抑制 。因此，ADAR1 通过
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和 MDA5 信 号 [21] 。 在 胞 质 中 识 别 不 同 长 度 的 编辑 dsRNA 的化学修饰，调控其免疫原性，在维持
RNA 后，RLRs 会和先天免疫中连接病毒识别与 自我耐受和限制过度炎症中起关键作用。截至
干扰素应答的核心适配蛋白 MAVS（mitochondrial 目前，尚未存在直接靶向 ADAR1 的调控剂获批上
antiviral-signaling protein）结合，即 RLRs-MAVS 通 市或进入临床研究，可能与 ADAR1 的机制复杂
路响应，随后激活 TBK1-IKKε 通路和 NF-κB 通路， 性、选择性挑战和潜在毒性风险有关。值得注意的
诱 导 IFN-Ⅰ 和 相 关 促 炎 因 子 的 表 达 [22] 。 此 外 ， 是，Wang 等 [31] 发表在 Nature Cancer 的最新临床
dsRNA 利用 SIDT1 和 SIDT2 蛋白从内体到细胞质 前研究表明，高表达的 ADAR1 是前列腺癌中一个
中的运输对于 RLRs 识别病毒 RNA 至关重要，阻 重要的致癌靶点，并发现了一种有效的小分子
断 RIG-I 样受体-MAVS 通路会增强 TLR3 信号传 ADAR1 抑制剂 ZYS-1，具有显著的抗肿瘤功效和
[23]
导 。目前针对 RIG-I/MAVS 通路的直接调控剂 良好的安全性。结合模式分析表明，除了与关键残
尚处于早期研究阶段，Inarigivir soproxil 作为 RIG- 基形成氢键外，ZYS-1 还与 ADAR1 催化口袋形成
I/NOD2（ nucleotide-binding oligomerization domain- 超弱的 σ 孔相互作用，这可能是其具有更优结合亲
containing protein 2）双激动剂，能够增强干扰素 和力的原因。

β（IFN-β）治疗慢性乙型肝炎，但因为其肝毒性止步
2 DNA 受体介导的免疫反应及其化学干预
[24]
Ⅱ期临床 ；RIG-I 特异性激动剂 MK-4 621 通过直
接结合 RIG-I 的 C 端结构域，触发其构象变化并激 除去 RNA 病毒，绝大部分病原微生物均依赖
活下游 MAVS 信号通路，通常与 PD-1（programmed DNA 进行复制与扩增。在正常情况下，宿主的
cell death protein 1）抑制剂联用显著提升黑色素瘤 DNA 主要存在于细胞核或线粒体中。因此，胞质
模型疗效，但是基于项目优先性问题止步于临床 DNA 的免疫识别是宿主检测外源病原体的重要机
[26]
Ⅱ期 [25] ；EG-70、CV-8 102、BO-112 、PrEP-001 作 制 。DNA 具有多态性，其结构在不同生理条件下
[32]
为靶向 RIG-I 新型候选药物，研究者正对其在肿 会发生构象变化。经典的 DNA 结构包括紧凑的右
瘤、皮肤及结缔组织疾病、精神疾病以及呼吸相关 手 A 型（A-DNA）、松散的右手 B 型（B-DNA）以及
疾病等领域进行深入临床研究。其中，最新Ⅰ/Ⅱ期 独特的左手 Z 型（Z-DNA）。在高离子强度、蛋白质
临床试验的数据显示，新型非病毒基因疗法 EG- 结合（如含有 Zα 结构域的蛋白质）、小分子结合和
70 在对卡介苗无反应的高级别非肌肉浸润性膀胱 化学修饰等因素的影响下，具有交替的嘌呤-嘧啶序
癌伴原位癌的可评估患者 3 个月的完全缓解率为 列的 B-DNA 可以转变为左旋双链体（Z-DNA）。先
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83%，该结果具有突破性意义 。迄今为止尚无针 天免疫系统能够利用 Z-DNA 作为病原体相关分子
对 MAVS 的直接调节剂进入临床阶段，可能是由 模式和损伤相关分子模式，这在核酸免疫中具有重
于 MAVS 通过多聚化激活信号，其调控涉及蛋白相 要意义 [8, 33−34] 。在多种病理过程中，Z-DNA 在基因
互作用、翻译后修饰等，药物开发难度较高 。 调控、肿瘤发生、病毒感染及免疫应答中的参与揭
[28]
ADAR1 通常不被认为是典型的 RNA 传感器， 示了 DNA 结构多样性对生命活动的重要性。目
但其功能与 RNA 免疫调控密切相关。作为一种作 前，已经鉴定出多个 dsDNA 相关的 PRRs，包括
用于 RNA 的腺苷脱氨酶，ADAR1 通过腺苷-肌酐 cGAS、TLR9、AIM2 等。因此，本部分将重点概述
（A-I）编辑的水解脱氨能力，改变 RNA 的序列和结 除 Z-DNA 外其他 dsDNA 的 PRRs（表 2）。
构，完成对 RNA 的编辑。当识别到自身和非自身 作为一种典型的细胞质 B-DNA 传感器，cGAS
dsRNA 时，ADAR1 既能够利用 A-I 编辑能力保护 在先天免疫中发挥着关键作用。cGAS-cGAMP
自身的 dsRNA，亦能够减弱病毒 dsRNA 作为免疫 （cyclic GMP-AMP）-STING（stimulator of interferon
刺激物的能力，降低干扰素的产生 。研究发现， genes）通路已经成为将长链 B-DNA 感应与强大的
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ADAR1 编辑的 dsRNA 能够抑制相应的 RNA 细胞 先天免疫防御程序的诱导相结合的关键机制 。
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质传感器 ——MDA5 和 RIG-I 的激活，进而抑制 cGAMP 的合成是启动 cGAS 介导的抗病毒作用的