Page 15 - 《中国药科大学学报》2025年第4期
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第  56 卷第  4 期               贾佳庆，等：核酸模式识别机制及其化学干预的研究进展                                      411

               STING  二聚体蛋白结合时倾向于采用                U  型构象，      癌等的临床试验中均有较好疗效和安全性，其中
               故引入大环桥将核酸碱基连接在一起，形成大环桥                           SD-101 作为外用乳膏治疗大疱性表皮松解症的候
               连  STING  激动剂    E7766。截至目前，E-7766 临床            选药物已完成Ⅲ期临床，效果积极               [49−50] 。此外，其他
               试验已经结束，结果显示            STING 激动剂 E7766 的         寡核苷酸药物      Cobitolimod、Lefitolimod、Agatolimod、
               瘤内给药在测试剂量下显示出可控的安全性，并证                           Tilsotolimod、AZD-1419 以及   PUL-042 均进行了临
               明外周血和瘤内靶标参与。总体上强调了 STING                         床研究，但由于临床疗效、安全性以及企业资源调
               激动剂调节肿瘤微环境的能力，并强调了未来需要                           整等原因，Lefitolimod、Agatolimod、Tilsotolimod、
               确定瘤内和全身给药 STING 激动剂的最佳患者                         AZD-1 419 已中止试验。Cobitolimod 已完成Ⅲ期
                   [44]
                                                                                                           [51]
               群体 。                                             临床，结果显示中重度溃疡性结肠炎有所缓解 ；
                    在现有的     PRRs 中，TLR9 主要在内体中识别               PUL-042 的 临 床Ⅱ 期 部 分 结 果 显 示 ， 早 期 吸 入
               病毒、细菌中未甲基化的             CpG DNA  分子，或者识          PUL-042 后  COVID-19 重症率降低，后期还需继续
               别合成的含有       CpG  基序的寡脱氧核苷酸（oligodeo-            完成呼吸道合胞病毒预防试验。针对                   TLR9 靶点，
               xynucleotide, ODN），随后通过     MyD88 依赖性信号          临床上在疫苗佐剂领域也有所研究。KRAS（kirsten
               通路完成后续反应。内源性免疫细胞受到刺激时，                           rat sarcoma viral oncogene homolog）/TLR9 双靶疫
               首先通过内吞作用摄取病原体                DNA  分子形成内          苗  ELI-002 在胰腺癌Ⅰ期试验中诱导了突变特异
                                                                             [52]
               体。随后     ER  上的伴侣蛋白      UNC93B1 被磷酸化修           性  T  细胞应答 ；而      CD22/TLR9 双抗    TAC-001 在
               饰，介导    TLR9 由合成部位       ER  向内体的转运。酸            晚期或转移性实体瘤中显示出良好的安全性、剂量
                                                                                                [53]
               性内体环境促进         TLR9 构象转变，增强其与未甲基                依赖性、PK/PD      活性和抗肿瘤活性 ；含            TLR9 激
               化的   CpG DNA   的结合能力 。CpG DNA          结合进       动剂的    Heplisav 疫苗  HEPLISAV-B 是一种乙型肝
                                        [45]
               一步诱导     TLR9 构象改变，使得两个          TLR9 分子形        炎疫苗，鉴于其优越的疗效，该疫苗已获得                    FDA 批
               成对称二聚体。随后，TLR9 的二聚化改变了自身                         准上市 。综上所述，TLR9 激动剂在癌症免疫治
                                                                       [54]
               胞内   TIR  结构域的变构构象，使得             MyD88 通过       疗中发挥着重要作用，通过激活先天免疫和适应性

               TIR  结构域锚定受体，完成寡聚化。寡聚体进而层                        免疫，有望为多种肿瘤提供新的治疗选择。未来的
               级激活    IRAK4、IRAK1 和    IRAK2。IRAK4 能够激          研究将集中于优化联合治疗策略、改进递送系统、
               活  TAK1，导致   NF-κB  的激活；激活     MAPK（mitogen-     探索生物标志物和开发新型激动剂等方向，充分发
               activated  protein  kinase） ， 导 致  AP-1（ activation  挥  TLR9 激动剂的潜力。
               protein 1）的激活。转录因子         NF-κB  和  AP-1 负责          AIM2 是属于    PYHIN  家族的胞质       DNA  传感
               相应促炎细胞因子基因的转录，以及共刺激分子                            器。暴露于      DNA  病毒后，AIM2 识别并通过静电作
               （如  CD80 和  CD86）的上调     [46] 。羟氯喹作为典型           用与细胞质中的         dsDNA  结合。当     dsDNA  的长度
               应用于临床的       Toll 受体抑制剂，它能够通过升高内                 达到一定条件，AIM2 被激活并从寡聚化中释放，募
               体  pH  值，破坏内体酸化环境，从而阻断              TLR9 的配      集  ASC。随后，ASC       通过 CARD    结构域与      Pro-
               体识别与激活；或间接干扰             TLR3-TRIF  通路，发挥        Caspase-1 相互作用，该相互作用组装了包含               AIM2、
               非特异性弱阻断效应。羟氯喹具有优异的抗病毒、                           ASC  和  Pro-Caspase-1（AIM2-ASC-Pro-Caspase-1）的
               抗细菌、抗血栓形成的特性，目前已成为系统性                            炎性小体复合物。最终，活化的                  Caspase-1 催化
               红斑狼疮（systemic lupus erythematosus, SLE）一线        Pro-IL-18、Pro-IL-1β  和  Gasdermins 的加工，分泌促
                              [47]
               治疗的基石药物 。此外，羟氯喹通过它们强大的                           炎 细 胞 因 子   IL-18 和  IL-1β。 此 外 ， 通 过 活 化 的
               抗增殖和抗诱变作用发挥抗肿瘤作用，在联合治疗                           Caspase-1 进行切割，GSDMD（Gasdermin D）能够
               胰腺导管腺癌已通过临床Ⅱ期，结果积极。这些                            引发细胞焦亡        [55] 。当前针对    AIM2 靶点的直接
               作用使其成为治疗多种肿瘤放疗与化疗的候选药                            调控剂临床研究主要聚焦于免疫治疗领域，涉及
               物  [48] 。当前针对   TLR9 的临床研究正稳步推进。                 胶质母细胞瘤和结直肠癌等实体瘤。其中                       ICT-
               TLR9 特异性激动剂        SD-101 作为  CpG  寡核苷酸的         107 和  MicOryx 是 两 个 代 表 性 研 究 药 物 。 在
               代表，在多项治疗晚期黑色素瘤、头颈部鳞状细胞                           NCT01280552 的Ⅱ 期 试 验 中 ， ICT-107 通 过 靶 向
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