Page 16 - 《中国药科大学学报》2025年第4期
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412                      学报   Journal of China Pharmaceutical University 2025, 56(4): 405 − 415  第 56 卷

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               AIM2 等  6 个肿瘤抗原，显示出         18.3 个月的中位生          因子释放 。
               存期，但后续Ⅲ期研究            NCT02546102 因未达到主               在抗病毒免疫中，ZBP1 通过诱导             PAN-optosis
               要终点提前终止。在针对微卫星不稳定结直肠癌                            清除流感病毒、疱疹病毒等病原体，但过度激活
               的  NCT01461148 Ⅰ/Ⅱ期试验中，MicOryx 疫苗通               可引发    COVID-19 细胞因子风暴等免疫病理损伤；
               过  AIM2 等靶标诱导特异性           T  细胞反应，2020 年        在自身炎症性疾病领域，ADAR1 缺陷导致的                     Z-
               AACR  数据显示该疫苗可激活错配修复缺陷肿瘤                         RNA  识别失控引发       AGS，与   SLE  和脑炎密切相关；
                            [56]
               的免疫微环境 。值得注意的是，现有临床方案均                           在肿瘤微环境中，ADAR1 在肿瘤中常高表达，通过
               采用多靶点联合策略，AIM2 尚未作为独立治疗靶                         抑制   ZBP1 活性促进免疫逃逸。ZBP1 通过坏死性
               点进行验证，提示         AIM2 靶向调控剂的临床转化仍                凋亡抑制黑色素瘤进展，却通过               IRF3/IRF4 轴促进
               处于探索阶段，其治疗潜力有待更大规模研究                             多发性骨髓瘤增殖，并在乳腺癌转移中展现促癌作
               验证。                                              用 [60−62] 。截至目前，尚未有直接靶向         Zα  结构域的药

                                                                物进入临床研究阶段，但已有相关间接调控策略进
               3    以  Z  型核酸为识别因子的核酸免疫及其化学
                                                                入临床试验。据报道，ZBP1 激动剂              CBL0137 能够
               干预
                                                                诱导基因组       Z-DNA  形成，激活     ZBP1 依赖的核坏
                    Z  型核酸（Z-DNA/Z-RNA）作为左手螺旋的非                 死，增强肿瘤免疫原性，与            PD-1 抗体联用可显著抑
               经典核酸构象，能够作为            PAMPs 被机体先天性免             制黑色素瘤 ；Oncolytic HSV（oHSV）通过上调            ISG
                                                                          [63]
               疫系统识别，其特异性识别依赖于一类含                    Zα  结构     mRNA   生成  Z-RNA，触发肿瘤细胞         PAN-optosis，联
                                                                                       [64]
               域的   PRRs，包括    ZBP1 和  ADAR1。这些受体通过             合用药可增强抗肿瘤免疫 。AVA-ADR-001 是首
               Zα  结构域特异结合       CpG  重复序列的左旋构象触发               次报道的     ADAR1 p150 选择性小分子抑制剂，在体
               信号，调控抗病毒、抗肿瘤及自身免疫平衡，成为近                          外和体内表现出显著的             IFN  诱导，作为单一疗法

               年药物研究的热点靶标。此外，RIG-I/MDA5、TLR3                    和与抗    PD-1 联合使用具有显著的肿瘤生长抑制作
               等  PRRs 与  Zα  结构域蛋白家族       PRRs 发挥协同作          用 。同时      AVA-ADR   系列化合物通过不断结构
                                                                  [65]
               用，通过识别       Z  型核酸诱导的      RNA  二级结构变化          优化，显著提高了稳定性和口服生物利用度，这对
               或感知内体中的        dsRNA，与   Z  型核酸感应通路形成            于药物的临床转化至关重要。尽管药物研发面临
               互补，间接参与抗病毒信号传导              [32, 57] 。           挑战，但    ZBP1 与  ADAR1 独特的     Zα  结构域功能和
                    ADAR1 的   p150 亚型通过    Zα  结构域结合内源          在疾病中的关键作用使其成为极具吸引力的治疗
               性  Z-RNA，催化    A-to-I RNA  编辑，破坏     dsRNA  结    靶点。通过精准靶向、优化联合疗法、识别生物标
               构，避免    MDA5 介导的      I 型干扰素过度激活，维持              志物和深入机制研究，有望开发出更安全有效的
               免疫稳态。其功能失调可激活               ZBP1 依赖的免疫反          ZBP1/ADAR1 调节剂，为癌症、自身免疫病和病毒
               应，诱发    Aicardi-Goutières 综合征（AGS）或促进肿           感染等疾病提供新的治疗策略。

                          [58]
               瘤免疫逃逸 。ZBP1 是一种关键的先天性免疫受
                                                                4    总 结
               体，其分子结构特征决定了其独特的信号转导功
               能。ZBP1 通过     N  端双  Zα  结构域特异性识别         Z  型        核酸模式识别受体作为先天免疫系统感知病
               核酸，随后通过       3 个位于中心的       RIP 同型相互作用          原体与损伤信号的核心枢纽，其分子识别机制与化
               基序（RHIMs）结构域介导与           RIPK1、RIPK3 的相互        学干预策略研究已成为药物研发的前沿领域。本
               作用。ZBP1 的下游信号呈现双重调控特征：一方                         综述系统介绍了        RNA、dsDNA    及  Z  型核酸的传感
               面通过激活       caspase-8 引发凋亡、磷酸化          MLKL     器，揭示了     TLRs、RLRs、cGAS-STING     等受体通过
               （mixed lineage kinase domain-like）触发坏死性凋亡        识别不同特征的核酸激活下游信号通路的机制。
               以及激活     NLRP3 炎症小体诱导焦亡，这三种死亡                    综述汇总了目前由分子机制研究逐渐迈向临床转
               机制协同构成泛凋亡（PAN-optosis）通路；另一方面                    化的   PRRs 调控剂（如      TLR3/7/8/9 激动剂、STING
               通过   RIPK1/RIPK3-TRAF2/TAK1 轴激活      NF-κB  和    激动剂、ADAR1/ZBP1 间接调节剂），其设计策略涵
               IRF3，驱动   IL-1β、IL-18 及  I 型干扰素等促炎细胞             盖小分子变构激活、核酸模拟物研究及多靶点协同
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