Page 103 - 《中国药科大学学报》2025年第4期

第 56 卷第 4 期 曲 晶，等：肾上腺素 β 受体阻断药对小鼠睡眠结构的影响 499

Key words β1 -adrenergic receptor blockers; sleep; short sleep gene; Adrb1

This study was supported by the National Natural Science Foundation of China (No. 82271526)

β 受体阻断药对心绞痛、心肌梗死和充血性心 REM 睡眠，从而部分反映了 β 受体阻断药使用者中
[1]
力衰竭患者具有多种有益的心血管作用 。多年来， 观察到的现象。

已成为临床广泛推荐使用的药物，但睡眠障碍和多
1 材 料
梦等药物不良反应的发生影响着用药人群的生活
[2]
质量 。在接受 β 受体阻断药治疗的患者中观察到 1.1 药品与试剂
睡眠困难的问题，这可能是与药物使用直接相关的 富马酸比索洛尔、美托洛尔、盐酸普萘洛尔
现象。因为一些 β 受体阻断药如美托洛尔和普萘 （中国 MedChemExpress 公司）；盐酸醋丁洛尔、盐
洛尔，具有较高的脂溶性，易穿过血脑屏障，潜在地 酸奈必洛尔（中国北京沃凯生物科技有限公司）；二
[3]
干扰褪黑激素的分泌，导致睡眠障碍发生 。睡眠 甲基亚砜（美国 Sigma-Aldrich 公司）；PEG300（中
是人体生理活动的重要组成部分，它对于保持身体 国华中海威基因科技有限公司）；吐温-80（中国北
健康和认知功能至关重要 。同时，睡眠/觉醒在行 京索莱宝科技有限公司）；卡洛芬注射液（中国上海
[4]
[5]
为活动的调节和生存中起着重要的作用 。因而，需 因诺特医药有限公司）。美托洛尔溶媒为 DMSO、
要更好地研究 β 受体阻断药引起睡眠障碍的严重 PEG300、吐温-80、0.9% 氯化钠溶液四种溶液依序
程度与治疗所需的剂量之间的关系，以及不良反应 添加（DMSO∶PEG300∶吐温-80∶0.9% 氯化钠溶液=
最小的最佳有效剂量，为患者提供最有效的治疗提供 6∶24∶3∶67）。奈必洛尔悬浮在 1% Tween 80 的生
依据，以最大程度地保证他们的睡眠和生活质量 。 理盐水溶液中。其他药物均溶解在生理盐水中。
[6]

人类的自然短睡眠现象是指特殊人群终生每 1.2 仪 器
小鼠睡眠监测系统（美国 Pinnacle 公司）；小鼠
日只需要 4-6 小时的睡眠，并且主观感觉良好，精力
麻醉机（深圳市瑞沃德生命科技有限公司）；小鼠脑
充沛 。通过对自然短睡眠家系的遗传学筛选，之
[7]
立体注射仪（深圳市瑞沃德生命科技有限公司）；超
前的研究发现了肾上腺素受体 β1 基因的罕见突变
声心动图成像系统 Vevo 3 100（加拿大 VisualSonic
[8]
（ADRB1-A187V） 。该突变导致人类的自然短睡眠
公司）；脑电肌电数据通过 Sirenia 系统和软件 (美
现象，因而，肾上腺素受体 β1（ADRB1）也被定义为
国 Pinnacle Technologies 公司) 采集，所有数据均采
人类的短睡眠基因之一 。将该突变引入到小鼠
[8]
用 250 Hz 采样率 。
[9]
[8]
中，突变的小鼠出现短睡眠表型 。同时突变导致
1.3 动 物
小鼠体内 β1 受体蛋白水平显著降低。因此，结合
C57BL/6 及 C57BL/6 遗传背景的 Adrb1-A187V
广泛使用的 β 受体阻断药，该现象提出两个潜在的
突变小鼠由广东药康生物科技有限公司定制完
科学问题：其一，β 受体阻断药是否模拟突变的影
成。实验开展期间，中科中山药物创新研究院动物
响，导致短睡眠现象的发生；其二，突变型小鼠由于
实验中心协助饲养管理，小鼠饲养环境均为 SPF 级
受体表达量比较低，是否对 β 受体阻断药更加敏感。
（无特定病原体）。所有实验程序均经中科中山药
在本研究中，通过比较不同 β 受体阻断药对野
生型和突变小鼠睡眠结构的影响，研究结果表明， 物创新研究院动物保护与使用委员会（IACUC）批
给予小鼠美托洛尔可促进觉醒，同时减少睡眠时 准。实验动物使用许可证：SYXK(粤)2023−0340；
间。与美托洛尔对心脏功能的影响相比，在较高剂 动物饲养的标准为 GB14925−2023；伦理批准号
量的美托洛尔下才能观察到对睡眠的影响。与此 2024-02-SGS-01。

同时，奈必洛尔显著增加小鼠的睡眠片段化，但对
2 方 法
整体睡眠持续时间的影响很小，突变小鼠表现出对
奈必洛尔更为敏感的趋势。综上，这些数据表明， 2.1 动物实验
β 受体阻断药可以促进觉醒和睡眠片段化，抑制 采用先前报道建立的 Adrb1-A187V 杂合型