Page 105 - 《中国药科大学学报》2025年第4期
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第  56 卷第  4 期               曲 晶，等：肾上腺素      β  受体阻断药对小鼠睡眠结构的影响                             501

               Way ANOVA）和     t 检验进行统计分析，数据统计结                 3.2    美托洛尔显著改变心脏功能亦不受基因突变
               果     P < 0.05 作为显著性检验的标准。                       影响
                                                                     在上面的实验中，美托洛尔对野生型和突变
               3    结 果
                                                                体的小鼠睡眠产生了相似程度的影响。由于美托

               3.1    美托洛尔剂量依赖性地增加小鼠觉醒且不受                       洛尔广泛应用于心力衰竭患者的治疗                  [11−12] ，接下来
               基因突变影响                                           本研究测试了美托洛尔对野生型和突变型小鼠
                    为了研究美托洛尔对睡眠的潜在影响，实验给                        心功能的剂量依赖性影响，观察心脏表达的                       β  受
               予 野 生 型    (Adrb1， +/+) 和 突 变 型  (Adrb1-A187V，   体是否会表现出对药物敏感性的差异。本研究采
               +/m) 小鼠腹腔注射不同剂量的美托洛尔，并测量给                        用超声心动图测量美托洛尔给药后的左心室射血
               药后   1 h 内的睡眠/觉醒参数        (图  1-A)。实验结果表         分数   (ejection fraction，EF) 和缩短分数    (fractional
               明，在野生型小鼠和突变型小鼠中，美托洛尔都有                           shortening，FS) 变化 。实验数据表明，给药剂量
                                                                                  [13]
               增加觉醒时间的趋势。剂量为               20 mg/kg 时，野生型       为  20 mg/kg 的美托洛尔导致野生型和突变型小
               小鼠的觉醒显著增加，剂量越高，效果越明显                    (图  1-   鼠  EF  和  FS  均下降  (图  3-A，3-B)。但是，心功能的
               B)。这种促进觉醒的影响伴随着                 NREM   睡眠和       改变也没有基因型的差异             (图  3-A，3-B)。

               REM  睡眠的同时降低         (图  1-C，1-D)。虽然突变小          3.3    奈必洛尔对突变型小鼠的睡眠有更明显的影响
               鼠在剂量为      20 或  40 mg/kg 时没有表现出统计学上                  为了进一步验证         β1 受体阻断药对睡眠调节
               的显著差异，但表现出与野生型相同的趋势                   (图  1-B~   的影响，本研究选用对            β1 受体有强选择性的第
               1-D)。随后的三因素方差分析显示基因型之间没有                         3 代  β  受体阻断药奈必洛尔进行实验。在野生型
               显著性差异。当剂量为             80 mg/kg 时，美托洛尔在          和突变型小鼠中，以          10 mg/kg 的奈必洛尔给药，进
               诱导觉醒方面表现出明显的效果                  (图  1-B)。但睡      行  EEG/EMG  记录，并在给药后的          6 小时内进行分
               眠/觉醒片段的次数几乎没有显著的变化，尽管在                           析  (图  4-A）。与美托洛尔的作用不同，奈必洛尔对
               40 和  80 mg/kg 剂量时觉醒片段次数有增加的趋势                   觉醒和睡眠时间的影响表现出明显的基因型差
               (图  1-E，1-F)。同样，微唤醒       (micro-arousal) 保持相    异。在突变型小鼠中，奈必洛尔增加觉醒时间且
               对稳定，尽管在       80 mg/kg 剂量下有下降趋势         (图  1-   降低   NREM  睡眠时间。但在野生型小鼠中没有观
               H)。这些发现表明，虽然美托洛尔显著促进觉醒，                          察到类似的效果         (图  4-B，4-C)。与美托洛尔的研
               降低   NREM  睡眠，但对睡眠片段化的影响很小。值                     究结果相似，奈必洛尔可减少              REM  睡眠持续时间
               得 注 意 的 是 ， 即 使 在 较 低 剂 量       (20  mg/kg) 下 ，  和次数    (图  4-D，4-G)。值得注意的是，这些改变在

               REM  睡眠发作次数也有明显的下降，这表明美托洛                        突变型小鼠中更为明显            (图  4-D，4-G)。此外，奈必
               尔可能阻碍      REM  睡眠的起始      (图  1-G)。             洛尔增加了觉醒/NREM          睡眠和微觉醒的次数，从
                    根据给药方式不同，美托洛尔的半衰期约为                         而导致睡眠片段化，但这种效应在基因型之间没

               3~4 h [10−11] 。为了探究美托洛尔对睡眠模式的作用                  有显著差异      (图  4-E，4-F，4-H)。

               时间，本研究测量分析了给药后               6 h 内的睡眠情况          3.4    其他  β  受体阻断药对睡眠的影响
               (图  2-A)。给药   6 h 内，觉醒持续时间的显著变化仅                      此外，本研究测试了其他类型的                β  受体阻断
               在  80 mg/kg 剂量下可见     (图  2-B)，这与  NREM  睡眠      药，包括比索洛尔        (bisoprolol)、醋丁洛尔  (acebutolol)
               持续时间的减少是对应的                (图  2-C)。在剂量为         和普萘洛尔      (propranolol)，分析它们对野生型小鼠
               40 和  80 mg/kg 时，REM  睡眠持续时间和发作次数                睡眠的影响       (表  1)。图  5-B~5-G  所示的数据表明，
               都明显减少      (图  2-D，2-G)。不过这些效应依旧没有               在给药后     6 h 内，普萘洛尔可增加觉醒，同时降低
               基因型之间的差异。在觉醒次数、NREM                  睡眠次数        NREM   睡眠和   REM  睡眠。值得注意的是，普萘洛
               或微唤醒中没有发现显著的变化               (图  2-E，2-F，2-H)。   尔给药后出现了明显的睡眠片段化（图                   5-E，5-F）。
               综上，表明美托洛尔对睡眠的影响主要表现在给药                           如图   5-H  至  5-J 所示，比索洛尔导致觉醒和          NREM
               后的   1~2 h 内，影响时间并不持久。                           睡眠时间显著改变。相比之下，比索洛尔给药后
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