Page 72 - 《中国药科大学学报》2026年第1期

66 学报 Journal of China Pharmaceutical University 2026, 57(1): 60 − 67 第 57 卷

的产生显著增加（图 5-D），Caspase-3 的活性显著增 调控细胞周期、基因转录表达，以及脂代谢。本课
强，提示诱导了细胞凋亡（图 5-E）。上述结果说明， 题组既往研究报道了 FoxO1 在抑制非小细胞肺癌
rISM1 上调 FoxO3 和 FoxO1 的表达，促进了 ROS 中发挥重要作用，因此在多条 KEGG 分析的信号
产生，诱导细胞凋亡可能是其作用机制。 通路中，首先关注了 FoxO 信号通路，尤其是 FoxO1
和 FoxO3 。既往研究证实，FoxO1 和 FoxO3 是
[23]
4 讨 论
细胞内重要的转录因子，具有抑制细胞周期进程，
本研究发现 ISM1 在人 NSCLC 中的表达低于 促 进 线 粒 体 损 伤 和 细 胞 凋 亡 等 多 种 作 用 [16−17] 。
癌旁正常肺组织，提示 ISM1 可能作为一种抑癌基 接下来的研究中，进一步证实了 rISM1 上调 FoxO1
因参与了 NSCLC 的发生。细胞生物学研究进一步 和 FoxO3 表达的作用，以及促进 ROS 产生和诱
证实了 ISM1 可能是通过调控 FoxO 信号通路来抑 导细胞凋亡的作用。这些结果都说明 ISM1 在
制肺癌细胞的生长。ISM1 作为一个分泌蛋白，分 NSCLC 细胞中，抑制肿瘤细胞生长的作用机制可
[18]
布于人体多种组织和器官 。2021 年，Jiang 等 [19] 能是调控 FoxO信号通路，进而促进线粒体损伤和
研究发现成熟脂肪组织分泌的 ISM1 可促进肝细胞 细胞凋亡。
对糖的摄取和抑制脂肪合成，表明 ISM1 可调控糖 综上所述，本研究发现 ISM1 在 NSCLC 中表
脂代谢。此外，ISM1 作为一种分泌蛋白，通过自分 达降低，ISM1 过表达或者给予 rISM1 处理可抑制
泌和旁分泌的方式作用于细胞膜上相应的受体发 肺癌细胞的生长，其作用机制可能是上调 FoxO1
[11]
挥作用，并可分泌于外周血中 。因此，如果未来能 和 FoxO3 的表达，促进线粒体损伤和诱导细胞凋
开发出可在外周血中检测 ISNM1 的试剂盒，则可 亡。本研究为 NSCLC 的治疗提供了新的靶点。
能为 NSCLC 的早期诊断提供新的生物标志物。
目前，关于 ISM1 在肿瘤中的研究结果并不一 References
致，其在不同的肿瘤中可能发挥促癌或者抑癌的作
[1] Bray F, Laversanne M, Sung H, et al. Global cancer statistics
用。既往研究表明，ISM1 可抑制乳腺癌、黑色素 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality world-
瘤，以及脑胶质瘤的生长和转移，发挥抑癌作 wide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA Cancer J Clin,
2024, 74(3): 229-263.
用 [12−13] ，但在胃癌、结肠癌、结直肠癌中，ISM1 会促
[2] Siegel RL, Giaquinto AN, Jemal A. Cancer statistics, 2024[J].
进肿瘤的进展 [10,14] 。本研究首次发现，在细胞内过 CA Cancer J Clin, 2024, 74(1): 12-49.
表达 ISM1 会抑制细胞的生长，提示 ISM1 在肺癌 [3] Testa U, Castelli G, Pelosi E. Lung cancers: molecular charac-
中发挥抑癌作用。而且，给予 rISM1 处理，也能显 terization, clonal heterogeneity and evolution, and cancer stem
cells[J]. Cancers (Basel), 2018, 10(8): 248.
著抑制 NSCLC 细胞生长。最近的研究发现，一个 [4] Midha A, Dearden S, McCormack R. EGFR mutation inci-
包 含 ISM1 的 羧 基 末 端 的 环 肽 BC71 能 够 激 活 dence in non-small-cell lung cancer of adenocarcinoma histolo-
[20]
caspase-8 和 p53，从而诱导细胞凋亡 。结果说明 gy: a systematic review and global map by ethnicity
(mutMapII)[J]. Am J Cancer Res, 2015, 5(9): 2892-2911.
合成模拟 ISM1 功能的多肽，有望开发成新的抗肺
[5] Pera EM, Kim JI, Martinez SL, et al. Isthmin is a novel secret-
癌的药物。 ed protein expressed as part of the Fgf-8 synexpression group in
关于 ISM1 在肿瘤中的作用机制仍不明确。 the Xenopus midbrain-hindbrain organizer[J]. Mech Dev, 2002,
116(1/2): 169-172.
既往研究认为，ISM1 主要通过 3 条途径调控肿瘤
[6] Valle-Rios R, Maravillas-Montero JL, Burkhardt AM, et al.
细胞，包括：（1）结合于细胞膜上的整合素 αvβ5，激 Isthmin 1 is a secreted protein expressed in skin, mucosal tis-
活 caspase-8 和 p53，从而诱导细胞凋亡；（2）结合内 sues, and NK, NKT, and Th17 cells[J]. J Interferon Cytokine
皮细胞膜上的 GRP78 蛋白，通过内吞进入线粒体， Res, 2014, 34(10): 795-801.
[7] Xiang W, Ke ZY, Zhang Y, et al. Isthmin is a novel secreted an-
诱导细胞凋亡，抑制血管发生；（3）作用于外周血中
giogenesis inhibitor that inhibits tumour growth in mice[J]. J
的免疫细胞，调节肿瘤免疫 [7,9,21] 。因为肿瘤微环境 Cell Mol Med, 2011, 15(2): 359-374.
的复杂性，所以 ISM1 在不同的肿瘤发挥抑癌或者 [8] Chen M, Qiu T, Wu JJ, et al. Extracellular anti-angiogenic pro-
teins augment an endosomal protein trafficking pathway to
促癌的作用 。本研究只检测了 ISM1 在 NSCLC
[22]
reach mitochondria and execute apoptosis in HUVECs[J]. Cell
细胞中的作用机制，转录组测序的结果说明 ISM1 Death Differ, 2018, 25(11): 1905-1920.