Page 67 - 《中国药科大学学报》2026年第1期

第 57 卷第 1 期 王俪颖，等：Isthmin-1 通过调控 FoxO 信号通路抑制非小细胞肺癌细胞生长的研究 61

sequencing revealed that rISM1 mainly regulated the FoxO signaling pathway. rISM1 treatment decreased the
expression of FoxO3 and FoxO1, increased reactive oxygen species (ROS) production, and induced cell
apoptosis. These results suggest that ISM1 can inhibit the growth of NSCLC by regulating the FoxO signaling
pathway. These findings provide new strategies for cancer therapy.
Key words non-small cell lung cancer; isthmin-1; FoxO signaling pathway; apoptosis; reactive oxygen species

This study was supported by the National Natural Science Foundation of China (No. 81972763)

肺癌是全球范围内所有癌症类型中发病率最 癌和结肠癌中，ISM1 是一种促癌因子，可激活
高恶性肿瘤，也是我国发病率最高的癌症类型。它 Wnt/β-catenin 信号通路，促进疾病进展 [10,14] 。本课
也是癌症相关死亡的主要原因，5 年生存率仅为 题组最近研究发现，ISM1 促进结直肠癌的进展，其
[1]
30% 。根据病理特征肺癌分为小细胞肺癌（small 分子机制是通过与细胞膜上的 EGFR 结合并激活
cell lung carcinoma，SCLC）和非小细胞肺癌（non- EGFR；同时与细胞内转录因子 YBX1 结合增强其
small cell lung cancer，NSCLC），其中 NSCLC 占肺 功能，从而上调 EGFR 的转录表达，促进结直肠癌
癌总数的 85%，主要包括肺腺癌（ADC）和鳞状细胞 生长和转移 。目前，关于 ISM1 在肺癌中的作用
[15]
癌（SCC）。随着早期诊断以及治疗手段的提高， 机制未见研究报道。
[2]
NSCLC 的 5 年生存率已经有较大提高 。其中，对 本研究中，首先检测了 ISM1 在人肺癌患者组
于有明确驱动基因突变的患者，因其靶点明确，靶 织以及正常肺组织中的表达，进而探讨了 ISM1 在
向治疗的疗效显著 。例如对于携带表皮生长因子 肺癌细胞中的作用和机制。研究发现 ISM1 在人肺
[3]
（epithelial growth factor receptor，EGFR）基因突变的 癌组织中表达增高。过表达 ISM1 可促进 NSCLC
患者，靶向 EGFR 的酪氨酸激酶抑制剂（EGFR- 细胞的生长，并且重组 ISM1（rISM1）可显著抑制
TKI）的治疗效果明显 。然而，由于肿瘤的异质性， NSCLC 细胞生长。通过转录组测序分析，发现
[4]
仍有许多患者没有任何已知的异常基因扩增或携 ISM1 的作用机制可能是调控了 FoxO 信号通路，下
带已知的基因突变，所以无法从靶向治疗中获益。 调了 FoxO1、FoxO3 的表达，诱导 ROS 的产生和细
因此，阐明肺癌的发病机制，识别在癌症发展中起 胞凋亡。本研究结果提示模拟 ISM1 的多肽有望成
重要作用的分子，将为癌症治疗提供新的治疗靶点 为抗肺癌的药物。
和有效策略。
1 材 料
Isthmin-1（ISM1）是一种分泌型多肽，最初在脑
组织中被发现，后来发现其在多种组织器官中表 1.1 试剂和抗体
达 [5−6] 。ISM1 具有多种功能，如促进生长发育、血 重组人 isthmin-1 蛋白（rISM1）（南京拂晓生物
管生成和调节代谢 。作为一种分泌蛋白，ISM1 分 科技有限公司）；CCK-8 检测试剂盒（APExBIO 生
[7]
布在外周血、细胞外基质和细胞质中。其受体包括 物科技有限公司）；Lipofectamine 2000 转染试剂（美
位于细胞膜上的 GRP78 和整合素 αvβ5。可溶性 国 Thermo 公司）；ISM1 过表达慢病毒（中国金斯
ISM1 通过与 GRP78 结合被内化到内体中，然后转 瑞生物科技股份有限公司）；ROS 检测试剂盒、
运到线粒体中干扰 ATP 转运，从而诱导细胞凋 Caspase-3 活性检测试剂盒（上海碧云天生物技术有
亡 [8−9] 。当与整合素 αvβ5 结合时，ISM1 激活 caspase- 限公司）；RIPA 蛋白裂解液（苏州新赛美生物科技
8 诱导细胞凋亡，或激活 FAK 诱导细胞迁移和增 有限公司）；RNA 提取试剂盒、RNA 逆转录试剂盒
殖 [10] 。ISM1 与多种疾病有关，包括 2 型糖尿病 Hiscript Ⅲ qRT SuperMix、实时定量 PCR 扩增试剂
（T2DM）、肝脂肪变性和癌症 。 盒 SYBR qPCR Master Mix（南京诺唯赞生物科技有
[11]
既往研究表明，ISM1 在不同恶性肿瘤中的作 限公司）；抗 isthmin-1 抗体（美国 LifeSpan 公司）；
用并不一致。在乳腺癌、黑色素瘤和神经胶质瘤 抗 GAPDH、抗 Tubulin 抗体（武汉三鹰生物技术有
中，ISM1 抑制细胞的增殖、迁移和侵袭、诱导细胞 限公司）；抗 FoxO1 抗体、抗 FOXO3A 抗体（武汉爱
凋亡和抑制血管生成，发挥抑癌作用 [12−13] 。而在胃 博泰克生物科技有限公司）。