Page 50 - 《中国药科大学学报》2026年第1期
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44                        学报   Journal of China Pharmaceutical University 2026, 57(1): 34 − 45  第 57 卷

               结果显示先导物        4 的  6 种性质均不满足要求，而化               是，化合物     25 不太可能为     P-糖蛋白（P-glycoprotein,
               合物   25 只有  TPSA  和饱和度不满足要求，这表明化                 P-gp）底物，并且表现出较低的药物-药物相互作用的
               合物   25 的透膜性质要明显优于先导物              4，有望具有        潜力。药物相似性是药物开发的一个重要方面，用
               更优的口服生物利用度。先导物                4 和化合物     25 被    于评估分子成为口服药物的潜力。类药性五规则
               预测具有低水平的胃肠（gastrointestinal, GI）吸收，无             （Lipinski 规则）是目前常用的类药性评价指标               [23−24] ，
               通过血脑屏障（blood-brain barrier, BBB）的可能性，            先导物    4 是不满足该规则的，而化合物              25 被预测
               但还是需要开展实验研究来验证这些预测。有趣的                           在  Lipinski 规则中具有较优类药性（表          4）。


               Table 4    Molecular properties of compounds 25 calculated by SwissADME software
                                                          Fraction         GI        BBB      P-gp
                 Compd.  XLOGP3     M r    TPSA     lgS            RB                                 Lipinski
                                                           C sp 3       absorption  permeable  substrate
                   25      0.44    365.39  177.68  −2.55   0.25    7      Low        No        No       Yes
                   4       6.91    632.75  193.03  −8.05   0.19    13     Low        No        No       No
               XLOGP3: Tool for predicting the octanol/water partition coefficient of chemical substances; TPSA: Topological polar surface area; S: Solubility; RB:
               Number of rotatable bonds; GI: Gastrointestinal; BBB: Blood-brain barrier; P-gp: P-glycoprotein; Lipinski: Drug-likeness evaluation indices

                6    细胞毒性评价                                     25 具有微摩尔级的抗肿瘤活性（IC  = 28.09 ± 1.04
                                                                                               50
                                                                μmol/L）（图  6-A）。本研究进一步测试了化合物
                    基于酶水平的        LDHA  抑制活性的研究结果，
                                                                25 对正常    HUVEC  细胞的细胞毒性以评估其安全
               化合物    25 具有最优的      LDHA  抑制活性，因此采用             性。结果显示，在所测试的浓度下，HUVEC                  细胞存
               MTT  比色法评估其在体外对胰腺癌               Mia PaCa-2 细    活率均大于      85%，表明其对正常细胞无明显毒性作
               胞的抗肿瘤细胞增殖活性。结果显示，化合物                             用，具有良好的安全性（图           6-B）。

                           A                                         B

                               100                                      150


                               Inhibition/%  50                        Cell viability/%  100

                                                                         50

                                                 IC 50 =28.09±1.04 μmol/L
                                0                                         0
                                 −1      0     1      2      3                300  100  33   11
                                               lgc                                 c/(μmol/L)
               Figure 6    Cytotoxicity evaluation of compound 25 ( x ± s, n=3)
               A: Inhibitory effect of compound 25 on pancreatic Mia-PaCa-2 cells； B: Viability effect of compound 25 on HUVEC cells

                7    总结与展望                                           本研究以已报道的化合物            4 为先导化合物，通
                                                                过结构改造与优化，设计出结构全新的                  LDHA  抑制
                    有氧糖酵解已被证实是癌细胞满足加速的生
                                                                剂。基于化合物        4 与  LDHA  蛋白的结合模式分析，
               物能量及代谢需求的关键途径。LDHA                   作为癌症
                                                                设计了脲类以及具有刚性结构的                1,2,3-三氮唑类衍
               代谢重编程的核心标志物，已成为药物研发中极具
                                                                生物。首先完成了目标化合物的化学合成与体外
               吸引力的抗癌靶标。值得注意的是，LDHA                   在肝脏       LDHA  酶抑制活性评价，结果显示，化合物                25 表现
               还负责催化乙醛酸向草酸盐的转化，与高草酸                             出 最 优 的 体 外    LDHA   酶 抑 制 活 性 （ IC   =  1.59
                                                                                                     50
               尿 症 的 发 生 密 切 相 关 。 肝 靶 向       RNAi 药 物 （ 如     μmol/L）。通过分子对接技术对活性较优的化合物
               nedosiran）  [16]  和小分子抑制剂（如     CHK-336）  [14]  为  进行结合模式分析，明确了构效关系。进一步对化
               PH  的治疗提供了新兴选择。但目前仅有少数                           合物   25 进行了时长      100 ns 的  MD  模拟分析，并量
               LDHA  抑制剂进入临床试验阶段。因此，开发结构                        化了关键氨基酸的结合能贡献。化合物                     25 通过
               新颖的    LDHA  抑制剂有望拓宽其临床应用前景。                     SwissADME  平台被预测为具有更优的理化性质，更
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