Page 124 - 《中国药科大学学报》2025年第5期

656 学报 Journal of China Pharmaceutical University 2025, 56(5): 654 − 660 第 56 卷

材料中形成的分散体系，具有提高难溶性药物溶解 但其准确性及适用范围都有各自的局限性，如
度和溶出速率 、增强制剂稳定性、改善药物生物 Hansen 溶解度参数法不适用具有氢键和强离子相
[3]
利用度等优点 。固体分散体常见的制备方法主要 互作用的处方组合 ；DSC 法检测灵敏度有限，且测
[4]
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有共研磨法、溶剂法和熔融法 3 类，其中溶剂法又 试结果易受加热速率影响 ；溶剂浇铸法难以找到
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包括喷雾干燥法、冷冻干燥法、流化床干燥法、超 同时溶解药物和聚合物的通用溶剂 。
临界流体法等方法；熔融法包括传统熔融法、HME VCM 技术与 HME 技术原理相同，为预测药
技术、3D 打印技术等方法。目前已实现工业化生 物和聚合物的相容性提供了一种有效且经济的解
产的技术主要有喷雾干燥法和 HME 技术。喷雾干 决方案，目前主要用于 HME 处方和工艺参数筛选
燥法在制备过程中引入了有机溶剂，有导致制剂产 范围的缩小，节约物料及时间成本。Hörmann 等 [10]
品存在溶剂残留的风险。而 HME 技术制备时无需 以尼莫地平作为模型药物，对 VCM 和小型 HME
有机试剂，可连续化生产，成本更低，因此往往优先 设备分别制备的二元和三元 ASD 进行相容性和稳
选择 HME 技术来制备固体分散体。 定性研究，发现 VCM 样品的透明度与 HME 样品
2.1 HME 技术及局限性 相似。类似的研究还有塞来昔布和甲基丙烯酸-丙
HME 技术最初应用于塑料行业，20 世纪 70 年 烯酸乙酯共聚物（EL 100-55）、羟丙基纤维素（HPC
代被引入制药行业 ，其技术原理是将药物、热塑性 SSL）的三元 ASD 处方优化中，该研究利用 VCM
[5]
高分子载体和增塑剂等辅料加入分段控温的机筒 技术快速确认了 EL 100-55 与 HPC SSL 的良好相
中，通过机筒加热和螺杆剪切的共同作用，使药物 容性，克服了 EL 100-55 单独使用时因黏度过大而
和辅料达到分子层面的混合，熔融物经模头挤出冷 不适用于 HME 加工的缺点，该三元 ASD 显著提高
[11]
却成型后，作为制剂中间体可进一步加工制备成颗 了药物的溶出度 。Kayser 等 [12] 比较了药物载体
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粒剂、胶囊、片剂等各种剂型 。HME 技术在药剂 粉末直接压片与通过 VCM 制备片剂在剪切流变、
学领域应用范围广泛，主要用于制备无定形固体分 DSC、孔隙度等表征数据，并进行计算机模拟推
散体（amorphous solid dispersion，ASD）以提高难溶 测 HME 工艺参数，通过小型挤出机进行验证表
性药物的溶解度和生物利用度。 明 VCM 片与 HME 挤出物具有更好的一致性。

HME 技术也存在着一定的局限性，如不适合 Jørgensen 等 [13] 选用 7 种常用于 HME 的聚合物作
处理高熔点药物和高黏性聚合物，过高的操作温 为依非韦伦的载体，制备了 VCM 样品并结合熔点
度、剪切应力、剪切速率和较长的停留时间易导致 降低法研究 ASD 稳定性和溶解度极限之间的关
原料药的热降解。一般而言，HME 耗料量大，即使 系。结果发现所有超过计算溶解度极限的 ASD 处
是小型挤出机也至少需要 10 g 物料，且因存在死体 方都在高湿度下结晶，而低于溶解度极限的处方均
积易导致物料少时收率低，造成原料的浪费。物料 未发生转晶，表明 ASD 的稳定性与计算溶解度极
混合均匀度、螺杆设计、机筒温度、挤出速度、加料 限间具有一定相关性，可通过 VCM 选出较为合适
速度等均会对样品性质产生影响，使得 HME 在新 的聚合物材料用于后续 HME 的进一步优化。在
药开发前期的应用往往受到限制。此外，仪器清洁 这 4 项研究中，通过 VCM 技术仅以少量物料即可
困难也是在 HME 技术使用中的痛点。因此，如何 连续快速地制备多种 ASD 样品，为基础研究提供
在药物研发初期以极少量的物料来确定 HME 工艺 了便利并节约了物料。
的可行性及初步工艺参数，降低药物研发成本具有 2.3 VCM 技术与 HME 技术的对比分析
非常积极的意义。 理论上，VCM 样品可替代 HME 挤出物研磨
2.2 VCM 技术在 ASD 处方筛选中的应用 后样品进行相关处方研究，但不同于 HME 的条状
药物和聚合物的相容性研究是确保 ASD 成功 挤出物，VCM 能通过内置模具直接得到均一无气
制备以及稳定性的重要前提。目前，已有 Hansen 泡的圆片样品，可用于性状测定、固态表征和溶出
溶 解 度 参 数 法 、 差 示 扫 描 量 热 法 （ differential 等质量考察。为了考察 VCM 能否用于 HME 处方
scanning calorimetry，DSC）、溶剂浇铸法等可在一 筛选以及产物间理化性质的相似性，Shadambikar
定程度上通过模拟计算或少量物料来预测相容性， 等 [14] 对比了 VCM 与 HME 制备样品的固态性质和