Page 91 - 《中国药科大学学报》2025年第4期

第 56 卷第 4 期 於珈墨，等：胸腺五肽促进 T 细胞浸润抑制小鼠肝细胞癌皮下瘤生长的作用研究 487

环境中的 T 细胞会逐渐衰竭或凋亡，极大地限制了 References
[10]
T 细胞在抗肿瘤免疫应答中的有效性 。研究表
[1] . Zheng RS, Chen R, Han BF, et al. Cancer incidence and mor-
明，精氨酸是 T 细胞存活的重要氨基酸，在 T 细胞
tality in China, 2022[J]. Chin J Oncol 2024, 46(3): 221-231.
在活化过程中给予高浓度 L-精氨酸环境，会导致 [2] . Han B, Zheng R, Zeng H, et al. Cancer incidence and mortali-
T 细胞大量摄取 L-精氨酸。胞内高浓度的 L-精氨 ty in China, 2022[J]. J Natl Cancer Cent, 2024, 4(1): 47-53.
[PubMed]
酸会通过 3 条途径发挥促进 T 细胞存活，包括：1.抑
[3] Wang Y, Deng BC. Hepatocellular carcinoma: molecular mech-
制糖酵解；2.促进糖异生以及三羧酸循环；3.通过与 anism, targeted therapy, and biomarkers[J]. Cancer Metastasis
转录因子 baz1b，PSIP1，TSN 相互作用从而使 T 细 Rev, 2023, 42(3): 629-652.
胞转化为中心记忆样 T 细胞并提高其生存能力和 [4] Donne R, Lujambio A. The liver cancer immune microenviron-
ment: Therapeutic implications for hepatocellular carcinoma[J].
[9]
抗肿瘤活性 。此外，亦有研究表明，在缺乏 L-精氨
Hepatology, 2023, 77(5): 1773-1796.
[11]
酸的状态时，T 细胞被阻滞在 G0-G1 期 。同时， [5] Oura K, Morishita A, Tani J, et al. Tumor immune microenvi-
L-精氨酸还能延长 CD3ζ 的 mRNA 半衰期，稳定 ronment and immunosuppressive therapy in hepatocellular car-
cinoma: a review[J]. Int J Mol Sci, 2021, 22(11): 5801.
CD3ζ 在 T 细胞上的表达 。但由于肿瘤微环境中
[12]
[6] Kondratyev MS, Lunin SM, Kabanov AV, et al. Structural and
MDSCs 高表达Ⅰ型精氨酸酶（arginase 1, ARG1）和 dynamic properties of thymopoietin mimetics[J]. J Biomol
诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthases, Struct Dyn, 2014, 32(11): 1793-1801.
iNOS），消耗了肿瘤微环境中的精氨酸，使肿瘤微环 [7] Li K, Shi HH, Zhang BX, et al. Myeloid-derived suppressor
cells as immunosuppressive regulators and therapeutic targets in
境中的精氨酸水平远低于一般水平 。因此，提高
[13]
cancer[J]. Signal Transduct Target Ther, 2021, 6(1): 362.
肿瘤微环境中 L-精氨酸的浓度对于提高 T 细胞的 [8] Gonser S, Weber E, Folkers G. Peptides and polypeptides as
存活至关重要。本研究发现 TP5 中的精氨酸能够 modulators of the immune response: thymopentin: an example
with unknown mode of action[J]. Pharm Acta Helv, 1999,
提高 T 细胞的存活，且 TP5 具有极高的安全性，可
73(6): 265-273.
为临床肝癌免疫治疗提供新方法。 [9] Singh VK, Biswas S, Mathur KB, et al. Thymopentin and
近年来，随着单细胞测序、空间转录组、代谢 splenopentin as immunomodulators. current status[J]. Immunol
组及蛋白组学等技术的发展，人们对肿瘤微环境的 Res, 1998, 17(3): 345-368.
[10] Geiger R, Rieckmann JC, Wolf T, et al. L-arginine modulates T
理解逐渐深入，已开创出以免疫检查点抑制剂
cell metabolism and enhances survival and anti-tumor
（immune checkpoint inhibitors, ICBs）、肿瘤疫苗、嵌 activity[J]. Cell, 2016, 167(3): 829-842. e13.
合抗原受体 T（chimeric antigen receptor T，CAR-T） [11] Zhao YJ, Shao QX, Peng GY. Exhaustion and senescence: two
crucial dysfunctional states of T cells in the tumor microenvi-
细胞和双特异性 T 细胞衔接系统（Bispecific T-cell
ronment[J]. Cell Mol Immunol, 2020, 17(1): 27-35.
Engagers，BiTE） 等多种免疫疗法 。其中，ICBs 疗 [12] Fletcher M, Ramirez ME, Sierra RA, et al. L-Arginine deple-
[14]
法在中晚期肝细胞癌的治疗中取得了突破性进 tion blunts antitumor T-cell responses by inducing myeloid-de-
展。但该免疫疗法依然存在患者响应性低、治疗成 rived suppressor cells[J]. Cancer Res, 2015, 75(2): 275-283.
[13] Moulton VR, Gillooly AR, Perl MA, et al. Serine arginine-rich
本高等问题。研究表明，超过 75% 的肝癌患者对
splicing factor 1 (SRSF1) contributes to the transcriptional acti-
ICBs 治疗不敏感，其原因主要包括：1.肿瘤相关成 vation of CD3ζ in human T cells[J]. PLoS One, 2015, 10(7):
纤维细胞和巨噬细胞形成免疫屏障，抑制 T 细胞在 e0131073.
[14] Raber P, Ochoa AC, Rodríguez PC. Metabolism of L-arginine
肝癌中的浸润；2.树突状细胞功能受损导致 CD8
by myeloid-derived suppressor cells in cancer: mechanisms of T
[15]
T 细胞激活不足；3. T 细胞不可逆耗竭与凋亡 。 cell suppression and therapeutic perspectives[J]. Immunol Inves-
基于 TP5 对 T 细胞浸润的促进作用，其与 ICBs 联 tig, 2012, 41(6/7): 614-634.
合治疗可能会提高肝癌患者的 ICBs 治疗敏感性。 [15] Ji LY, Hao J, Wang GC, et al. Research progress on stimulator
of interferon genes agonists for cancer immunotherapy[J]. Jour-
本研究未进行 PD-1 单抗与 TP5 的联合治疗的研
nal of China Pharmaceutical University(中国药科大学学报),
究，这是本研究的局限性。 2020, 51(1): 1-9.