Page 74 - 《中国药科大学学报》2025年第4期

470 学报 Journal of China Pharmaceutical University 2025, 56(4): 469 − 477 第 56 卷

ZLY16 improves motor function in mdx mice by decreasing lipid accumulation and promoting muscle
regeneration.
Key words ZLY16; PPARβ agonists; Duchenne muscular dystrophy; skeletal muscle function; lipid
accumulation; mdx mice

This study was supported by the National Natural Science Foundation of China (No. 81773827) and the Scientific Research Project
of Jiangsu Provincial Laboratory Animal Association (DWXH202308)

杜氏肌营养不良症（Duchenne muscular dystrophy， 谢，调节脂质平衡 [6−7] 。PPARγ 在脂肪组织、免疫细
DMD）是一种严重的进行性肌萎缩疾病，它是由编 胞和结肠中表达，其激活能改善胰岛素抵抗，促进
[8]
码抗肌营养不良蛋白基因突变引起的 [1−3] 。抗肌营 脂肪酸分解和合成 。PPARβ 是骨骼肌中主要表达
养不良蛋白的缺失会导致肌纤维在收缩过程中受 的亚型，参与调节脂肪酸摄取和氧化 [5,9] 。有研究表
损，这种慢性损伤会引发炎症，进而抑制肌纤维再 明 PPARβ 激动剂 MTB-6 能够逆转线粒体脂肪酸
生，最终导致肌肉纤维化和被脂肪组织取代 [2−3] 。 氧化缺陷，缓解骨骼肌损伤 。因此，PPARβ 有望
[10]
DMD 患者多为男性，通常在 2~3 岁发病，10~12 岁 成为治疗 DMD 的新药物靶点。
时就无法行走，最终在 20 多岁时可能因心力和呼 课题组前期研究显示，ZLY16（图 1）是基于
吸衰竭致死 [1−3] 。然而，现有的临床用药（皮质类固 PPARα/β 激动剂 Elafibranor（GFT505）环化获得的
醇等）和新兴的基因疗法都不能完全治愈 DMD 患 一种新化合物，对 PPARβ 表现出很强的激动作用。
者并且存在不良反应 [2,4] 。因此，迫切需要找到新的 同时，ZLY16 相比于 GFT505 能够更加显著降低肝
药物靶点并研发出针对性治疗 DMD 的有效药物。 脂、减轻纤维化和炎症、缓解酒精性脂肪肝 。有
[11]
过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome 研究表明激动 PPARβ 能够促进脂肪酸氧化并减少
proliferators-activated receptor，PPAR）是一组核激素 葡萄糖利用，使肌肉更长时间发挥作用 [12−13] 。因此，
受体超家族的蛋白质，由 PPARα、PPARβ（δ）和 本研究旨在探究新化合物 ZLY16 对 mdx 小鼠体内
PPARγ 组成 [5−9] 。PPARα 在肝脏、心脏和肌肉组织 脂质代谢异常和骨骼肌损伤的改善作用，为后期找
中表达，主要参与脂肪酸 β 氧化和碳水化合物代 到新治疗靶点和研发新药物提供参考依据。

O O
Cyclization
S O COOH S O COOH

GFT505 (Elafibranor) ZLY16
C 22 H 24 O 4 S Mr: 384 C 23 H 24 O 4 S Mr: 396

Figure 1 ZLY16 is cyclized from the PPARα/β agonist elafibranor (GFT505)

1 材 料 （ 英 国 Abcam 公 司 ） ； myogenin、 肌 球 蛋 白 重 链

（myosin heavy chain，MyHC）抗体（美国 Santa cruz
1.1 药品与试剂
公司）胚胎肌球蛋白重链（embryonic myosin heavy
ZLY16（纯度：>98%，由广东药科大学张陆勇
chain，eMyHC）抗体（DSHB 公司）；肉毒碱棕榈酰基
/李政课题组提供）；辛伐他汀（simvastatin）（纯度：
转移酶（carnitine palmitoyl-transferase 1a，CPT-1a）、
>98%，美国 Sigma 公司）；棕榈酸（palmitic acid，PA）
（纯度：99.87%，上海陶术生物科技有限公司）； 甘油醛-3-磷酸脱氢酶（glyceraldehyde-3-phosphate
H&E 染色试剂盒（中国贝索生物科技有限公司）；抗 dehydrogenase，GAPDH）抗体（美国 Proteintech 公
荧光淬灭封片液（上海碧云天生物技术有限公司）； 司）；Nile Red（美国 MedChemExpress 公司）；DAPI
®
CCK-8（Cell Counting Kit-8）细胞增殖检测试剂盒 （dilactate）、抗小鼠二抗（Alexa Fluor 488）（美国
®
（日本同仁化学研究所）； TG/TC 检测试剂盒（南京 Thermo Fisher 公司）；抗兔二抗（Alexa Fluor 647）
建成生物工程研究所）；Fibronectin、PPARβ 抗体 （美国 Jackson ImmunoResearch 公司）。