Page 137 - 《中国药科大学学报》2025年第4期
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第  56 卷第  4 期                        周 珂，等：疟疾疫苗的研发进展                                       533

               疟疾的感染；血液期疫苗用于改善临床症状，降低                           （NCT04704830）显示，在位于季节地点（季节性
               发病率和死亡率；而共表达红前期和蚊期抗原的疫                           疟疾传播率高的地点）和标准地点（疟疾全年传
               苗可能阻断传播循环，因为在蚊子叮咬时，子孢子                           播的地点）的       5−36 个月的幼儿中，NANP          抗体滴
               数量少，易被免疫系统清除。                                    度与疟疾保护呈正相关。第                1 年随访中，效力
                    根 据  WHO   的 统 计 ， 截 至   2023 年 年 底 ， 有     （68%~75%）在这两类地点均有所下降，但在季节
               133 种疟疾疫苗进入临床开发，其中               RTS,S/AS01E     地点，加强免疫恢复了效力，18 个月内的疫苗效力
               和  R21/Matrix-M  已通过预认证并得到推荐，38 种                为  74% 。
                                                                      [9]
               处于临床进行状态（过去            3 年有临床开展）的疫苗                   R21/Matrix-M  是 第  1 个 达 到  WHO  规 定 的
               中，87%   靶向恶性疟原虫，而恶性疟原虫环子孢                        75%  疗效目标的疟疾疫苗。此外，在泰国成年志愿
               子 蛋 白 （ Plasmodium  falciparum  circumsporozoite  者中将抗疟药物与         R21/Matrix-M  联合使用，R21/
               protein，PfCSP）是开发最多的抗原靶点。                        Matrix-M  与哌喹共同给药对免疫原性没有拮抗

               3.1    红前期疫苗（pre-erythrocytic vaccines, PEV）     作用。目前正在孟加拉国进行               R21/Matrix-M  联合
                    PEV  靶向未进入红细胞的疟原虫子孢子和肝                      抗疟药物使用（DHA/PPQ           和  SLD-PQ，即双氢青
               内的子孢子。环子孢子蛋白（CSP）是                PEV  中最具       蒿素/哌喹和单次低剂量的伯氨喹）的Ⅳ期试验

                                                                              [10]
               代表性的抗原。CSP         是子孢子上的蛋白质，由            3 个    （NCT06068530） 。
               部分组成：N      末端区域、包含四氨基酸重复序列                           除了针对     CSP  设计的疫苗，还有将子孢子
                                                      [5]
               （NANP  或  NVDP）的中间区域和        C  末端区域 。           （sporozoite，SPZ）通过辐射、化学或遗传减毒，再通
                                                                                   [11]
                    GSK  公司和    Walter Reed 陆军研究所联合开            过蚊子叮咬进行免疫 。辐射减毒的全子孢子疫苗
               发的   RTS,S/AS01E，是将    PfCSP  的  16 个  NANP  重   于  20 世纪  70 年代在人体中首次证明了高保护效
               复序列    (R)、包含   T  细胞表位的     C  端序列   (T) 与乙     力：保护接种者免受同源和异源              PfSPZ  的攻击，但对
               型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）序列融合，在酿酒酵                        血液期疟原虫无效 。目前辐射减毒的水平还难以
                                                                                 [12]
               母中表达     RTS,S  病毒样颗粒（VLP），与佐剂         AS01E     控制，且遗传减毒疫苗免疫也有概率导致感染 。在
                                                                                                        [5]
                                        [5]
               联合使用形成       RTS,S/AS01E 。RTS,S/AS01E    诱导      乙胺嘧啶或氯喹化学减毒的                PfSPZ  的临床试验
               了靶向    CSP  重复区域     NANP  的抗体和     CD4+ T  细    （NCT02511054，NCT03083847）中显示：高剂量的乙
               胞反应，Ⅲ期试验（NCT00866619）在非洲国家招募                     胺嘧啶减毒       PfSPZ  使得  87.5%  的志愿者在同源
               了 约  15 000 名 婴 幼 儿 ： 疫 苗 效 力 在 随 访    4 年 的     CHMI（受控的人类疟疾感染）中受到保护，77.8%                 在
               5−17 个月幼儿和      6−12 周婴儿中，与随访        1 年的相       异源   CHMI 中受到保护，保护作用与             Vδ2γδT  细胞
               比，随时间推移而减弱 。                                     和抗体应答相关。高剂量的氯喹化学减毒                   PfSPZ  在
                                   [6]
                                                                                                 [13]
                    将  RTS,S/AS01E  与  SMC(季节性疟疾化学预             异源   CHMI 中保护了     100%  的志愿者 。
               防，每月治疗剂量的阿莫地喹-磺胺多辛-乙胺嘧                                此外，BioNTech 的    BNT165b1 作为首个进入
               啶) 进行联合使用（NCT04319380），在           5 年的随访        临床的    mRNA  疟疾疫苗，编码部分          CSP  片段，在美
               中，与单独使用        SMC  或单独使用      RTS,S/AS01E  相    国成年志愿者中进行Ⅰ期试验评价安全性和免疫
               比，临床疟疾的保护效力提高了                58%~59%。与前         原性（NCT05581641），分    3 剂免疫，2024 年   9 月完成目
               3 年的效力（60%~63%）相比略有降低。与单独使                       标研究。BNT165e 的Ⅰ/Ⅱa 期试验（NCT06069544）
               用  SMC  的组别相比，联合组的严重疟疾住院率                        是在美国未感染疟疾的成人中评估安全性和有效
               降低了    67%，疟疾死亡率减少了           66.8% 。RTS,S/      性，BNT165e 是    3 种不同    RNA  的组合，BNT165c
                                                   [7]
               AS01E  是首个得到      WHO   政策推荐并通过预认证               RNA  编码完整的       PfCSP，BNT165d1 和   BNT165d2
               的疟疾疫苗。                                           RNA  编码红前期蛋白的保守免疫原性片段，预计
                    英国牛津大学詹纳研究所在                RTS,S  的基础      2025 年  6 月完成。

               上，开发了      R21/Matrix-M  疫苗。在毕赤酵母中表              3.2    血液期疫苗（blood-stage vaccines，BSV）
               达的   R21 提高了    CSP  的比例，增加了       CSP  在  VLP        BSV  诱导靶向在红细胞上裂殖子相关蛋白的
                               [8]
               上 的 展 示 密 度 。 R21/Matrix-M       的Ⅲ 期 试 验        抗体，阻断裂殖子侵袭红细胞以及激活补体级联
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