Page 139 - 《中国药科大学学报》2025年第4期

第 56 卷第 4 期 周 珂，等：疟疾疫苗的研发进展 535

根据 Pfs25 结构改造的 Pfs25H 与 EPA（铜绿 播抑制活性（transmission-reducing activity，TRA） 。
[27]
假单胞菌外毒素 A 的去毒突变形式 ExoProteinA） Pfs230D1（结构域 1）和 Pfs25M 在小鼠中诱导了相
®
偶 联 ， 与 佐 剂 Alhydrogel 配 制 ， 形 成 的 Pfs25H- 似的血清功能活性，而在恒河猴中 Pfs230D1 比
[28]
EPA/Alhydrogel，如表 2 所示，在临床试验中免疫原 Pfs25M 诱导了更好的传播阻断活性 。在Ⅰ期试
性一般，功能活性也随抗体水平的降低而消失 。 验（表 2）中，Pfs230D1-EPA/Alhydrogel 较 Pfs25M-
[26]
基于 Pfs25H 开发了不含组氨酸标签的 Pfs25M，与 EPA/Alhydrogel 诱导了持久的血清功能活性，两者
[29]
Pfs25H 进行比较，两者在兔中都观察到 100% 的传 的组合免疫未能提高活性 。

表 2 阻断蚊期传播疫苗（transmission-blocking vaccines， TBV）中代表性疫苗的临床信息
名 称 靶 点 临床阶段 试验注册号 试验地点
Pfs25H-EPA/Alhydrogel Pfs25 Ⅰ期 NCT01434381 美国
NCT01867463 马里
Pfs230D1-EPA/Alhydrogel，Pfs25M-EPA/Alhydrogel Pfs230，Pfs25 Ⅰ期 NCT02334462 美国，马里
R0.6C Pfs48/45，PfGLURP Ⅰ期 NCT04862416 荷兰
ProC6C -AlOH/Alhydrogel，R0.6C -AlOH/Alhydrogel Pfs230，Pfs48/45，CSP Ⅰ期 PACTR202201848463189 布基纳法索
ProC6C-AlOH/Matrix-M Pfs230，Pfs48/45，CSP Ⅱ期 PACTR202404598604620 马里

含有跨膜（TM）结构域的 Pfs25 mRNA-TM 及 显著的 TRA，但对 4 次免疫后两周的血清进行纯
[33]
Pfs230D1 mRNA-TM，在小鼠中诱导的血清，通过 化，特异性 IgG 的 TRA 高达 99% 。这表明提高
标准膜喂养测定法（SMFA）发现 TRA 均达到 99%； 特异性抗体滴度有望阻断疟疾的传播。
而 Alhydrogel 中 的 Pfs25-EPA 或 Pfs230D1-EPA ProC6C 是另一种在乳酸乳球菌中表达的融
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的 TRA 随着时间推移持续下降，即使抗体水平与 合蛋白，由 Pfs230-Pro、Pfs48/45-6C 结构域及 CSP
mRNA 诱导的水平相似。Pfs25 和 Pfs230D1 的组 的部分结构 构成：低剂量的 ProC6C-Alhydrogel/
合 mRNA 产生了更高水平的功能活性 。Clifford Matrix-M 在小鼠中能引起高水平的功能性抗体，
[30]
等 [31] 以 Pfs25 开发的 mRNA-LNP 疫苗，在小鼠中 与 R0.6C 结果一致，还能抑制子孢子入侵人肝细
诱导了剂量依赖性的高水平特异性抗体，纯化后有 胞 [34−35] 。在 ProC6C 及 R0.6C 的临床（表 2）中，高剂
显著的传播阻断活性；以 PfCSP 开发的 mRNA- 量的 ProC6C-AlOH/Matrix-M 诱导的特异性抗体滴
LNP 在三剂和四剂免疫后的小鼠中有显著保护作 度最高，有 65% 的人表现出超过 80% 的 TRA，而
[36]
用；Pfs25 和 PfCSP 的 mRNA-LNP 组合免疫不会干 R0.6C 诱导了弥散的 TRA 。目前正在评估 ProC6C-
扰彼此的抗体应答反应，有利于组合疫苗的开发。 AlOH/Matrix-M 的保护效力（表 2）。
人腺病毒（AdHu）和腺相关病毒（AAV）能够介导长 另外，Dickey 等 [37] 在保留了 Pfs48/45 中有效
期转基因表达，也被用于 TBV 的设计：AdHu5- 传播阻断表位的基础上，改造出融合到自组装纳米

AAV1 PfCSP 免疫小鼠在转基因疟原虫子孢子攻击 颗粒上的无糖基化 Pfs48/45 抗原，提高了产率和热
中保护率达到 80%。AdHu5-AAV1 Pfs25 免疫小鼠 稳定性，低剂量下在大鼠中诱导了有效的传播阻断

在转基因伯氏疟原虫环境中，传播阻断活性维持了 活性。无糖基化的蛋白可能暴露了中和抗体的表
9 到 10 个月 。 位，减少了不良反应，低剂量免疫就能够诱导有效
[32]
将 Pfs25 和 Pfs230D1 单克隆抗体进行组合， 的疫苗效力，为疫苗设计提供了新思路。

没能提高 TRA，而 Pfs230D1 和 Pfs48/45 的单克隆 3.4 间日疟原虫疫苗
抗体组合提高了 TRA 。由 Pfs48/45 结构域 6C 和 恶性疟原虫是非洲疟疾泛滥的原因，而亚洲和
[25]
富含谷氨酸的蛋白 PfGLURP 的 N 末端区域 R0 组 南美洲疟疾主要是由间日疟原虫导致的，因此也有
成的 R0.6C，在临床（表 2）中，联合 Matrix-M 使用 不少间日疟原虫疫苗的相关研究。
的 R0.6C/Alhydrogel 的特异性抗体滴度比未联合 以间日疟原虫 PvCSP 合成的 LSP（long synthetic
Matrix-M 的组别高。在 SMFA 中，没有一组血清有 peptides），在佐剂 ISA-51 中配制，产生的 LSP/ISA-