Page 140 - 《中国药科大学学报》2025年第4期
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               51，如表   3 所示，对    CHMI 的志愿者有       54.5%  的保     含佐剂的、靶向恶性疟原虫              CSP  靶点的红前期疫
               护作用，目前在Ⅱ期临床试验中评估感染过或未感                           苗，无法靶向其他阶段的恶性疟原虫，对其他疟原
               染疟疾志愿者的        CHMI 中的保护效力 。                     虫种类的保护效力也有限；且均未包括                      CSP  的
                                                [38]

               表 3    间日疟原虫代表性疫苗的临床信息                           N  末端区域，该区域与子孢子附着和入侵肝细胞有
                                                                  [44]
                    名  称      靶  点  临床阶段    试验注册号     试验地点      关 ；在临床中主要是针对            5 岁以下的儿童，在进行
               LSP/ISA-51    PvCSP  Ⅰ期     NCT02083068 哥伦比亚     Ⅳ期临床时，都是与抗疟化学药物联合使用，多次
                                    Ⅱ期     NCT04739917 哥伦比亚     加强免疫才能维持较高的疫苗效力，这反映了当前
               ChAd63-MVA/   PvDBPII Ⅰ期    NCT01816113 英国       疟疾疫苗的保护效力和持久性还有待提高，研发能
               PvDBPII
                                    Ⅱa期    NCT04009096 英国
                                                                引发更高效持久免疫应答的佐剂也是疟疾疫苗发
               PvDBPII/Matrix-M  PvDBPII Ⅰ/Ⅱa期 NCT04201431 英国
                                                                展的方向之一。另外，如今还没有针对成人疟疾
               Pvs230D1M-    Pvs230  Ⅰ期    NCT05913973 美国
               EPA/Matrix-M                                     的、进入Ⅲ期临床试验的候选疫苗。因此，理想的
               Pvs25-IMX313  Pvs25  Ⅰa期    NCT05270265 英国       疟疾疫苗应能够靶向不同阶段的疟原虫甚至不同
               /Matrix-M1
                                                                疟原虫，安全、高效和持久，阻断疟原虫的传播，且

                    PvDBPII（间日疟原虫裂殖子          Duffy 结合蛋白        价格低廉、稳定性好。目前疟疾疫苗研发还面临许
               区域Ⅱ）和     DARC（Duffy 抗原受体）的相互作用介                 多挑战：首先，疟原虫的基因组中，十几条染色体表
               导了网织红细胞的侵袭。用              PvDBPII 免疫时，产生         达超过    5 000 个独立的基因，远比细菌和病毒基因
               的  PvDBPII 的高水平结合抑制抗体具有交叉反应                      组复杂；其次，疟原虫复杂的生命周期、遗传多样性
               性，能够中和多种间日疟原虫菌株                   [39] 。ChAd63-  等因素更可能导致抗原变异，不利于抗原的选择；
               MVA/PvDBPII 在临床（表       3）中诱导的抗体在体外              最后，有多种感染人类的疟原虫，针对不同种疟原
                              [40]
               有交叉抑制作用 。与            ChAd63-MVA/PvDBPII 相       虫同种异型抗原的抗体交叉反应性较差                   [5,44] 。目前
               比，PvDBPII/Matrix-M（0-1-14 个月免疫）在临床中              疟疾疫苗的开发集中在对疟原虫单个生长阶段的
               （表  3）诱导了高水平的          PvDBPII 抗体滴度，并在           设计，但已经有不少研究开始将单个或者多个阶段
               CHMI 后将寄生虫增殖率降低了              51%，而其他组别          的不同抗原结合起来，在动物试验中有较好的免疫
               没有影响寄生虫增殖 。                                      原性  [45−46] 。但不同疫苗同时给药可能会造成免疫原
                                  [41]
                    在间日疟原虫      TBV  中，目前正在评估以        Pvs230    性的干扰 ，如何改进免疫原、优化免疫剂量和方
                                                                         [47]
               和  Pvs25 为靶点的疫苗有效性（表            3）。以间日疟          案也是研究的重点之一。
               原虫抗原     Pvs25 开发  mRNA-LNP，在小鼠两次免疫                   除了疫苗的研究，预防疟疾的单克隆抗体也有
               （两剂   mRNA   组，两剂重组蛋白疫苗组，mRNA              和     一定进展：单抗       L9LS  靶向  PfCSP  上高度保守的次
               重组蛋白疫苗的联合使用组）后，与                  Pvs25/ISA-51   要  NVDP  重复序列，在Ⅰ期（NCT05019729）和Ⅱ期
               组相比，Pvs25 mRNA-LNP      疫苗在直接膜喂养试验               （NCT05304611）试验中，保护        CHMI 中的成人不受
               （DMFA）中诱导了高水平的、更持久的阻断活性，                         恶性疟原虫感染 ；儿童皮下注射后的                  6 个月，150
                                                                               [48]
               与高水平特异性抗体相对应 。                                   mg 剂量对临床疟疾的预防效力为                67%，300 mg 剂
                                        [42]
                                                                           [49]
                    Balam  等  [43]  发现重组  Pvs48/45 蛋白在感染恶       量的为     77% 。目前在肯尼亚儿童的Ⅱ期临床
               性疟原虫的志愿者血清中表现出交叉反应性，纯化                           （NCT05400655）中，评估常年疟疾传播环境中的保
               的特异性抗体在        SMFA   中对恶性疟原虫有         61%  的    护效力。
               传播阻断活性，对该蛋白的结构功能进行分析改                                 疟疾疫苗的开发还利用了很多新兴技术。小
               造，可能成为对恶性疟原虫和间日疟原虫均起到阻                           麦胚芽无细胞蛋白质合成系统能快速高效地以天
               断传播作用的靶点。                                        然构象表达一些大而复杂的蛋白质，是各种真核蛋

                                                                白大规模表达的方法之一，目前已用于多种疟疾抗
               4    总结与展望
                                                                原的表达，有利于        TBV  的开发 。未来从分子水平
                                                                                           [50]
                    当前已通过      WHO   预认证并在大规模接种的                上更加深入理解疟原虫的病理机制，建立合适的动
               两款疫苗——RTS,S/AS01E        和  R21/Matrix-M，均为      物模型，通过生物信息学、结构生物学、人工智能等
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