Page 132 - 《中国药科大学学报》2025年第4期

528 学报 Journal of China Pharmaceutical University 2025, 56(4): 524 − 530 第 56 卷

面生长促进添加剂在改变晶体形貌的同时，能缩短 用，虽然这一定程度上能增强其作用效果，但也给
结晶时间，提升结晶效率，具有良好的应用前景。 工业生产中实际应用带来极大的隐患。有研究发
此外，表面活性剂还可以影响溶液性质，非离子 现，其掺入情况可能与其位阻相关。Liu 等 [36] 报道
表面活性剂聚山梨酯 80 能够增加溶液的亲水性与 了不同链长的结构类似物对 L-丙氨酸晶体形貌的
极性，引起硝苯地平晶型Ⅰ极性晶面扩大，纵横比 影响（图 3），发现链长导致的添加剂作用机制的变
[50]
降低 。 化主要体现在长轴方向（011）晶面。甘氨酸（Gly）
结构类似物添加剂为一类与溶质分子结构类 在（011）晶面存在多种作用机制的竞争，一方面
似的化合物，也被称作定制添加剂（tailor-made Gly 能够通过吸附在 L-丙氨酸晶体（011）晶面以及
additive） 。结构类似物可以伪装成溶质分子结 掺入（011）晶面晶格，抑制（011）晶面生长，另一方
[35]
合在晶体表面，但结合到晶面的结构类似物添加剂 面其在晶面的吸附会导致（011）晶面粗糙度增加，
会干扰溶质分子与晶面的结合，影响晶体生长，引 促进（011）晶面生长，在高浓度 Gly 存在下，粗糙化
起晶体形貌改变，因易于进行结构设计，近年来越 机制占主导，使 L-丙氨酸晶体由棒状变为长针状
来越受到研究者的关注 [35, 51] 。Wang 等 [40] 报道了 （图 3-A、3-B）。二聚物 Gly-Gly 能够在（011）晶面
D-麦芽糖、D-果糖能够使 D-达格糖晶体菱形尖角 吸附和掺入（011）晶面晶格，但其吸附不能使（011）
消失，并利用分子动力学模拟解释了其作用是通过 晶面粗糙化，因此其抑制（011）晶面生长，使晶体形
在 D-达格糖（002）晶面吸附，抑制晶面生长实现 貌变为块状（图 3-C），三聚物 Gly-Gly-Gly 仅能在
的。结构类似物的作用与其结构密切相关，结构差 （011）晶面发生吸附，而不能掺入晶面或使晶面粗
异常导致晶面选择性差异 。Cai 等 [52] 利用结构 糙化，其对（011）晶面的生长也仅有抑制作用，使
[38]
类似物乙酰苯胺、对乙酰氨基酚和甲基乙酰苯胺 L-丙氨酸晶体也呈现块状形貌（图 3-D）。随着位
对于对羟基苯甲酸甲酯晶体不同晶面的选择性，获 阻的增大，结构类似物掺入晶格的能力逐渐消失，
得了不同形貌的对羟基苯甲酸甲酯晶体。但与聚 这提示进行结构类似物结构设计时，保留作用基团
合物和表面活性剂不同，结构类似物作为与溶质结 的同时增加位阻是可能是有效地实现其作用效果
构极为相似的一类分子，可能掺入晶格中发挥作 而降低晶格掺入风险的策略。

A B C D

200 μm Pure water 200 μm 0.05 mol/L 500 μm 0.05 mol/L 500 μm 0.05 mol/L
图 3 添加剂影响 L-丙氨酸晶体形貌
A：无添加剂组；B：添加 Gly 组；C：添加 Gly-Gly 组；D：添加 Gly-Gly-Gly 组 [36]

3 总结与展望 着模拟计算与微观表征技术的发展，为从微观分子
水平阐明添加剂在溶液结晶过程中的作用机制提
综上，添加剂能够结合在晶面上，通过干扰晶
供了先进的研究工具。深入理解添加剂调控晶体
面上固液界面处溶质的附着、改变晶体表面能、干
形貌作用机制，有助于缩小添加剂筛选范围以及进
扰溶质溶剂相互作用等机制，影响晶体形貌。虽然
行同类添加剂对药物作用效果的预测，使晶体形貌
添加剂已被证实是改善药物晶体形貌的有效策略，
定向调控成为可能。因此，药物晶体形貌的调控研
但其在实际工业生产中的应用仍有局限。一方面
究在理论和应用仍存在广阔前景。
由于添加剂作为杂质可能带来产品纯度以及杂质
安全性问题，另一方面则由于结晶环境复杂，添加
References
剂的作用效果通常为多机制的叠加，添加剂选取和
[1] Zhang HB, Sun J, Kang B, et al. Crystal morphology control-
用量的理论指导仍然不足，相关的方法开发仍依赖
ling of TATB by high temperature anti-solvent
大量筛选与试错，时间较长、成本较高。近些年随 recrystallization[J]. Propellants Explos Pyrotech, 2012, 37(2):