Page 129 - 《中国药科大学学报》2025年第4期

第 56 卷第 4 期 任怡霏，等：添加剂调控药物晶体形貌研究进展 525

晶体形貌是药物十分重要的固态性质。晶体 被广泛应用，但合理选择添加剂实现晶体形貌的
形貌会影响粉体密度、流动性、机械强度等性质， 可控调节仍然充满挑战。溶液结晶是实验室与工
还会对药物的稳定性产生影响 [1−4] 。通常针状晶体 业大生产最为常用的结晶方法，因此本文综述了
流动性差，容易堵塞设备，影响混合和压片过程； 近十年溶液结晶条件下添加剂对药物晶体形貌影
片状晶体易在过滤介质上形成不渗透层，过滤和 响研究进展，重点关注添加剂调节晶面生长作用
洗涤效率较差；块状晶体通常更容易过滤和混合， 机制，详细阐述了使用添加剂调控药物晶体形貌
[5]
是制药工业生产中较理想的晶体形貌 。此外，不 的具体案例，期望能为应用添加剂实现调控药物
同形貌的晶体还可能由于暴露晶面的丰度差异和 晶体形貌调控提供参考。

晶面的各向异性表现出溶解度与生物利用度的差
1 添加剂调控晶面生长
异，例如替格瑞洛晶型Ⅱ晶体纵横比越大，溶解度
[6]
越低 。因此，晶体形貌调控在制药领域具有十分 添加剂调控晶面生长最为主要的作用机制是
重要的意义。 影响晶体固液界面性质。台阶钉扎与扭折阻塞是
晶体形貌包括晶习和粒径：晶习是指晶体生 最重要的添加剂影响晶面生长的微观机制。台阶
长趋向形成某一种特定形态的特性，粒径指晶体 钉扎机制假设添加剂与晶面通过分子间相互作用
颗粒尺寸大小，本文主要关注晶习。晶体形貌与 钉扎在晶面，影响台阶生长，如图 2-A，ΔX 为晶面
其生长过程密切相关，由各个晶面相对生长速率 吸附的添加剂的距离，R cri t 为晶面二维成核的临界
决定 （图 1-A），因此晶体形貌调控本质上是对晶 半径，当 ΔX < 2R cri t 时，台阶无法运动，进入“死
[7]
面生长的调控。晶体生长为溶质从溶液中进入到 区”；当 ΔX > 2R cri t 时，台阶运动变慢，在添加剂周
晶面活性生长位点的动态变化过程 （图 1-B）。根 围变弯曲，因此，台阶钉扎机制通常伴随台阶边缘
[8]
据科塞尔模型，晶体表面存在平台、台阶、扭折位 粗糙 [12−13] 。而扭折阻塞机制假设添加剂可以通过
[9]
点，扭折位点是晶体生长时优先选择的结合位点 。 与生长单元竞争吸附扭折位点减慢台阶的生长速
晶体生长不仅由自身结构决定，还受结晶环境的 率，如图 2-B，扭折阻塞机制中晶面台阶生长不存
影响，例如溶剂性质、结晶温度、过饱和度等 [10−11] 。 在“死区”，台阶形貌也不发生变化 。对于通过
[14]
添加剂（或杂质）是不同于结晶溶质的组分，能够 台阶钉扎或扭折阻塞单一机制发挥作用的添加
通过影响晶面生长速率，改变晶体形貌（图 1-C）。 剂，其作用机制可以通过台阶速率与添加剂浓度
近年来，使用添加剂成为了调控晶体形貌的有效 （图 2-C）或溶质浓度（图 2-D）的关系以及原子力显
策略，在食品、精细化工、含能材料、制药等领域 微镜拍摄的台阶形貌判断。
A A

A
A C
v A >v B v A <v B
B B B B B B
A
A
A
抑制剂
生长单元
B 3
1
台阶
扭折 2
台阶
平台
扭折
图 1 晶面生长决定晶体形貌
A：晶面相对生长速率决定晶体形貌；B：晶体生长过程：溶液中生长单元扩散到晶面平台后再移动到扭折位点（①−②）；溶液中生长单元直接结
合到扭折位点（③）；C：添加剂抑制特定晶面生长改变晶体形貌。