Page 131 - 《中国药科大学学报》2025年第4期

第 56 卷第 4 期 任怡霏，等：添加剂调控药物晶体形貌研究进展 527

（续表）
添加剂种类 药 物 添加剂 文 献
结构类似物 槲皮素 单宁 [28]
苯甲酸-异烟酰胺共晶 苯甲酰胺、烟酰胺 [35]
L-丙氨酸 甘氨酸、甘氨酰甘氨酸、甘氨酰甘氨酰甘氨酸 [36]
苯甲酰胺 苯甲酸、邻甲苯酰胺、间甲苯酰胺、对甲苯酰胺 [37]
尿素 缩二脲、联二脲、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺 [38−39]
D-塔格糖 D-麦芽糖、D-果糖、D-葡萄糖 [40]

2.1 聚合物添加剂对晶体形貌的调控作用 附。Qi 等 [44] 研究显示，羧甲基纤维素（CMC）在酸
制药行业中，聚合物是应用最广泛的添加剂。 性条件下能使 6-氨基-1,3-二甲基-5-亚硝基尿嘧啶
许多聚合物添加剂为药物辅料，安全性高，且与药 一水合物晶体从板状变为块状，而碱性条件下无效
物分子结构差异大，不易作为杂质掺入药物晶体晶 果，分子动力学模拟结果显示，酸性条件下 CMC 阴
格中 。聚合物主要通过吸附在特定药物晶面上， 离子晶体（011）晶面的相互作用强，显著抑制晶面
[41]
借助其众多结构单元可同时阻断晶面上多个生长 生长，使晶体形貌发生改变，而中性或碱性条件下，
位点，影响溶质在晶面台阶处结合发挥作用，因此 CMC 阴离子与（011）晶面相互作用较弱，因此难以
其作用效果同时受其在晶面吸附能力及覆盖能力 改变晶体形貌。

的影响 。Zhang 等 [42] 发现 PVP 能够使乙基香兰 2.2 小分子添加剂对晶体形貌的调控作用
[29]
素晶体从薄片状变为块状，分子动力学模拟显示， 小分子添加剂主要包括表面活性剂与结构类
PVP 选择性吸附在乙基香兰素晶体（011）和（110） 似物两种类型。表面活性剂为常用的药用辅料，通
晶面，抑制这两个晶面生长，从而导致形貌变化。 常用来增加药物颗粒的润湿性，提高溶解度和溶出
而聚合物的亲疏水性、相对分子质量等性质均会影 性质 。其相对分子质量较小，但由于其与溶质分
[45]
响其吸附，对于疏水性药物来说，聚合物的亲疏水 子的结构差异较大，也不易掺入晶格降低产品纯
性尤为重要，疏水性聚合物一般更容易通过疏水相 度。近些年的研究发现，表面活性剂可以吸附在晶
互作用结合到疏水性晶面上发挥作用。Hatcher 等 [41] 体表面，影响晶体的生长过程。表面活性剂的分子
研究发现，与亲水性聚乙二醇（PEG）相比，疏水性聚 链长、带电量等因素会影响其在晶面的吸附 [46−48] 。
丙二醇（PPG）显著抑制洛伐他汀疏水性（100）晶面 例如，随着阳离子表面活性剂链长增加，琥珀酸晶
生长，使之由针状变为板状。Gao 等 [43] 通过分子动 体形貌从十二烷基三甲基溴化铵（DTAB）存在时的
力学模拟发现聚乙二醇-嵌段-聚乳酸也是主要通过 片状逐渐变为十六烷基三甲基溴化铵（CTAB）或十
疏水相互作用与范德华相互作用（二者相加大于 八烷基三甲基溴化铵（STAB）存在时的块状或柱
90%）吸附在妥拉磺脲晶面上，使其由针状变为块 状，这可能与链长增长增加了表面活性剂的疏水
状。Zhao 等 [23] 报道了聚合物作用效果与相对分子 性，使表面活性剂在侧面疏水晶面吸附增强相关 ；
[47]
质量的关系，发现 PEG 可以使卡马西平晶型Ⅱ晶体 十二烷基硫酸钠（SDS）可以抑制硝酸硫铵晶体 a 轴
从针状转变为棒状，其作用效果与相对分子质量成 方向生长，使维生素 B 晶体由棒状变为块状，而
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正比。研究发现，PEG 的相对分子质量对其作用效 十二烷基磺酸钠对维生素 B 晶体形貌基本没有
果的影响实质上也是通过改变其在非极性晶面的 影响，这是由于硫酸基与磺酸基带负电量的差异影
[48]
吸附能力与覆盖能力实现的，随着 PEG 相对分子质 响了其在晶面的吸附 。表面活性剂在晶面的吸附
量增大，一方面链上亚甲基数量增多，在晶体 b 轴 通常被认为会抑制溶质结合，但某些情况下，表面
方向非极性表面上的吸附变强，抑制 b 轴方向生长 活性剂在晶面的吸附可能起生长促进作用。Han
能力增强，另一方面，PEG 在晶面上覆盖面积增大， 等 [49] 报道了阳离子型表面活性剂 CTAB 吸附在维
对溶质分子的阻碍增强，所以随着相对分子质量增 生素 B 晶面，能够通过与氯离子的静电相互作用，
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大，PEG 改变形貌的作用效果增强。除了聚合物本 加速氯离子到达晶体表面，并阻碍其离去，从而促
身的性质，溶剂性质也会影响聚合物在晶面的吸 进（010）和（100）晶面生长，使晶体纵横比增加。晶