Page 96 - 《中国医疗器械杂志》2025年第6期
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Chinese Journal of Medical Instrumentation                                         2025年 第49卷 第6期

                                                     监   管   与   测   试



              备旨在与已获批准的药物一起使用但使用方式与药                            获批准的特定药品或医疗器械或生物制品联合使
              物批准的标识不一致时，通常引发的监管问题是需                            用，两者联用才能达成预期用途、适应证或功效，
              要确定是否必须更改药物标识以反映其与该设备的                            并且当在研产品批准时，已获批准产品的标识需要
              联用，即判断该设备与已批准药物是否构成 “标                            作相应改变以反映预期用途、剂型、规格、给药途
              识交叉引用类组合产品”（cross labeling combination            径或显著的剂量改变等变化”（下文将这类产品
                                                                                            [2]
              products） [2-5] 。但不论它们是否构成组合产品，可用                 简称为“第三种组合产品”） 。因此，FDA裁定
              的上市许可路径均为基于药品“新用途”的新药申                            ICG须由药品审评与研究中心（Center for Drug
                                           [4]
              请（new drug application, NDA） 。由于自身不具备             Evaluation and Research, CDER）在NDA下进行审
              发起NDA的条件，医疗器械开发商必须与药品申                            评和监管，成像设备由医疗器械和放射卫生中心
              请人合作开发。但当药品申请人（因为商业原因，                            （
                                                                  Center  for  Devices  and  Radiological  Health,
              或担忧联用引发的新风险等原因）不愿意合作开发                            CDRH）在器械申请途径下进行审评和监管 。
                                                                                                        [8]
              时，医疗器械开发商会陷入监管困境，要么设法成                                2004年，Novadaq自行采购ICG，并将其与成
              为药品申请人，要么放弃开发。产业界的诉求是当                            像系统组装在一个包装里，再次发起属性界定申
              药品申请人不愿意合作时，FDA能提供可行的上市                           请，并期望只发起一个上市申请。FDA最终将其界
              许可路径以摆脱困境。FDA则担心医疗器械开发商                           定为组合包装类组合产品，定义见21 CFR 3.2(e)(2)：
              放弃开发导致患者不能获得这些潜在的创新产品。                          “  两个或更多的独立产品包装在一个包装里，包括
                  为了解决上述监管挑战并促进创新，FDA从                          药品和医疗器械组合、医疗器械和生物制品组合，
                                                                                          [2]
              2005年开始持续努力建立一条医疗器械上市许可路                          或者生物制品和药品组合” 。FDA的一个重要进
              径来批准DRD的新用途。这条路径后来被FDA称                           步是确定了本产品的首要作用方式（primary mode
              为“DRD途径”。在FDA的设想中，DRD申请人                          of action, PMOA）为图像的观看、记录和回看，由
              是医疗器械企业而非制药企业，当DRD申请获得                            成像系统贡献。因此，FDA同意该组合产品只
                                                                                                    [8]
              批 准 后 ， 医 疗 器 械 的 “ 预 期 用 途 ” 中 会 增 加             发起一个上市申请，管辖权归CDRH 。在这个
              DRD新用途，而药品标识不需要作出修订                   [1, 6] 。    途径下，Novadaq后续获批了十几个上市前通知
                                                                [premarket notification, 510(k)]申请。通过提交动物
               1    医疗器械途径批准的吲哚菁绿新用途
                                                                研究、临床研究和体外测试等数据以证明安全性和
                  吲哚菁绿（indocyanine green, ICG）于1959年            有效性，ICG的适应证在510(k)途径下被拓展到心
              作为“光学显像剂”（optical imaging agent）获得                外科、整形外科、胃肠外科、肝胆外科及器官移植
                                       ®
              FDA批准，商品名IC-Green ，用于肝脏及心脏的                       等领域。这些新适应证被写入了成像系统的“预期
                                                                                           [7]
              血流动力学研究、肝脏损伤及心脏的滞留率检查                             用途”，但药品标识没有修订 。
              等。1975年，Akorn公司获得了眼科血管造影的新                         1.2    FDA自身对上市许可路径的选择也存在不
              适应证。2007年，PULSION Medical Systems公司                     确定性
                              [7]
              获批了ICG仿制药 。                                           2013年 ， Novadaq设 法 自 己 持 有 了 ICG制 剂
                                                                 SPY Agent™ Green），并以505(b)(2)途径就以下
               1.1    上市许可途径带来创新医疗器械开发监管                       （
                   困境的案例                                        三个新适应证发起新药临床试验申请（investiga-
                  2001年，加拿大医疗器械开发商Novadaq开发                     tional new drug application, IND）：①血管、血流
              了一款术中荧光成像系统，拟与ICG联合用于冠状                           与组织灌注可视化；②胆道造影；③妇科恶性肿瘤
              动脉搭桥术中成像（新适应证），其设想是自己开                            术中淋巴成像。其中，适应证①和②已经在之前按
              发和生产成像系统，而ICG则由使用者在市场上购                           组合产品获得了FDA批准，但组合产品中的药品组
              买。Novadaq就此产品向FDA发起属性界定申请                         件并非SPY Agent™ Green，且药品组件的标识也
              时，FDA将其界定为《美国联邦法规》（Code of                        未得到过修订。在新适应证③上，ICG给药途径和
              Federal Regulations, CFR）21卷第3部分3.2(e）(3)，        剂量均与已批准药品标识不一致。即便如此，
              即21 CFR 3.2(e)(3)定义的标识交叉引用类组合产                    FDA仍建议这个产品的管辖权归CDRH。Novadaq
              品：“一个独立包装的在研药品或医疗器械或生物                            于是撤回IND而发起研究性器械豁免（investigational
              制品，根据研究计划或拟用标识，只能与另一个已                            device exemption, IDE）申请，并完成临床研究。


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