Page 58 - 《中国药科大学学报》2025年第4期

454 学报 Journal of China Pharmaceutical University 2025, 56(4): 453 − 459 第 56 卷

积雪草酸（asiatic acid，AA）是一种主要从亚热 TLC 检测反应完成。向反应液中加入水 10 mL 进
带药用植物中提取的乌索烷型天然五环三萜类化 行稀释，然后用乙酸乙酯 (10 mL) 萃取 3 次，旋蒸除
合物。具有抗炎、保肝、抗肿瘤、抗糖尿病、神经保 去溶剂，得到的粗产物经硅胶柱色谱纯化（石油醚-
护、镇痛等广泛的药理活性 [1−5] 。积雪草酸对卵巢 乙酸乙酯，15∶1)，得到白色固体 AA-1。

癌、肺癌、结肠癌、乳腺癌等多种类型的肿瘤细胞 1.2.2 N-(2α, 3β, 23-三乙酰氧基-乌索烷型-12-烯-
能够产生细胞毒和抑制作用，表现出一定的抗肿瘤 28-酰)–1, 3-丙二胺 (AA-2) 的合成 向溶有 AA-1
作用 [6−8] 。 (226 mg, 0.368 mmol) 的 CH Cl (5 mL) 中，0 ℃ 下
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VEGFR 酪氨酸激酶抑制剂是作用于 VEGFR 缓慢滴加草酰氯 (0.069 mL, 0.815 mmol)，滴加完毕
的酪氨酸激酶小分子化合物，已广泛应用于各种肿 后，室温反应 3 h，减压蒸出溶剂，用 DCM (1 mL) 稀
瘤的治疗中 。肿瘤细胞通过分泌生长因子诱导新 释，将该溶液缓慢滴加到溶有 1, 3 -丙二胺 (0.093
[9]
生血管形成，以供给肿瘤细胞生长和增殖的营养。 mL, 1.1 mmol)、三乙胺 (0.066 mL, 0.73 mmol) 和无
最近研究发现，积雪草酸可显著抑制 VEGFR 的表 水 4-二甲氨基吡啶 (DMAP) (4.14 mg, 0.037 mmol)
达。例如 Tian 等 [10] 发现积雪草酸可以显著下调 的 DCM (5 mL) 溶液中，冰浴搅拌反应 3 h，TLC 检
VEGFR, ERK1/2 和 FAK 的表达，从而抑制小鼠肿 测反应完毕。向反应液中加入水 10 mL 进行稀释，
瘤的增殖和转移。 用二氯甲烷萃取水溶液 2 次，旋蒸除去溶剂，粗产
本课题组前期基于计算机辅助药物设计，对五 物经硅胶柱色谱纯化（石油醚-乙酸乙酯，20∶1)，得
环三萜类化合物（积雪草酸、熊果酸和齐墩果酸） 到淡黄色固体 AA-2。

进行结构改造以及构效关系的研究，取得了一定进 1.2.3 N-(2α, 3β, 23-三乙酰氧基-乌索烷型-12-烯-
展 [11−14] 。根据初步研究 [15−16] 结果显示，以 AA 为起 28-酰) –乙醇胺 (AA-3) 的合成 按照化合物 AA-2
始原料，将其 C-2, C-3, C-23 位羟基乙酰化或引入甲 的合成方法，以化合物 AA-1 和乙醇胺为原料制备
基，同时在 C-28 位引入酰胺或酯是增强其抗肿瘤活 化合物 AA-3。浓缩得到的粗产物经硅胶柱色谱纯
性的最有效途径。将活性基团引入到积雪草酸的 化（石油醚-乙酸乙酯，20∶1)，得到白色固体 AA-3。

C-28 位，对其进行修饰，合成了一系列积雪草酸衍 1.2.4 N-[2α, 3β, 23-三乙酰氧基-乌索烷型-12-烯-
生物，并对其进行了体外抗肿瘤活性的研究。 28-酰 ]-(3-氨基丙基类) 甲酰氨基化合物 (I −I ) 的
1
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合 成 向 溶 有 AA-2 (210 mg, 0.311 mmol) 的
1 实验部分 CH Cl (5 mL) 溶液中，在冰浴中依次缓慢滴加不同
2 2
1.1 材 料 酰氯 (0.934 mmol)，三乙胺 (0.1 mL, 0.9 mmol) 少量
积雪草酸（中山远洋生物医药）；1, 3-丙二胺、 4-二 甲 氨 基 吡 啶 (DMAP) 室 温 搅 拌 反 应 5 h，
2-氨基乙醇、苯甲酰氯、对氟苯甲酰氯、4-三氟甲基 TLC 检测反应结束。向反应液中加入水 10 mL 进
苯甲酰氯、EDCI（上海麦克林生化科技有限公司）； 行稀释，用二氯甲烷萃取水溶液 2 次，旋蒸除去溶
乙酸酐、丙酸酐（上海沃凯生物技术有限公司）。其 剂，粗产物经硅胶柱色谱纯化（石油醚-乙酸乙酯，
5
余所用试剂均分析纯。 20∶1)，得到白色固体 I −I 目标化合物 I −I 的收
5，
1
1
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1
B-540 熔 点 仪 、 R-200 型 旋 转 蒸 发 仪 （ 瑞 士 率、熔点、质谱数据列于表 1， H NMR、 C NMR 数
Buchi 有限公司）； ZF7 三用紫外分析仪（巩义市予 据列于表 2。

华仪器有限责任公司）；DZF-6 020 型真空干燥箱 1.2.5 N-[2α, 3β, 23-三乙酰氧基-乌索烷型-12-烯-
（上海精宏实验设备有限公司）；ARX-600 型核磁共 28-酰 ]-2-氨基乙醇酸酯 (I −I ) 的合成 按照化合
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6
振分析仪（瑞士 Bruker 有限公司）。 物 I −I 的合成方法，以化合物 AA-3 (210 mg, 0.311
5
1

1.2 合成方法 mmol) 和酰氯 (0.110 mL, 0.934 mmol) 为原料制备

1.2.1 2α, 3β, 23-三乙酰氧基-乌索烷型-12-烯-28- 化合物 I 。粗产物采用（石油醚-乙酸乙酯，20∶1) 的
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羧酸 (AA-1) 的合成 将 AA (200 mg,0.4 mmol) 的 硅胶柱色谱洗脱液纯化，得到白色固体 I −I 目标
9，
6
1
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THF (5 mL) 溶液中依次加入乙酸酐 (0.525 mL, 6.00 化合物 I −I 的收率、熔点、质谱数据列于表 1， H
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mmol)、DMAP (4.5 mg, 0.04 mmol)，室温搅拌 3 h, NMR、 C NMR 数据列于表 2。
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