Page 53 - 《中国药科大学学报》2025年第4期

第 56 卷第 4 期 于 晶，等：mRNA 疫苗在癌症免疫治疗中的应用 449

和 CLD 封装 COVID-19 mRNA-1096 及转染入胞， Th1 偏向 SARS-CoV-2 特异性细胞免疫，诱导了很
脂材与 mRNA 的单核苷酸摩尔比约为 0.9∶0.5∶1 强的适应性免疫反应，接种小鼠状态良好，未观察
（N/P 比约为 7∶1）。上述制剂经肌内注射后，在小 到明显的不良反应，表明 DNCA/CLD 是一种良好
鼠体内检测到了理想的中和抗体滴度和长期的 的新型 mRNA 递送系统 。
[57]

HO O B NH 2 NH 3 H 3 N
N
O N H 3 N NH 3
O P S OR O H OR NH S S HN
N
O OR OR O O
O O XR RX O
C(T)PS DNCA
CLD: X=O; CLDA: X=NH
O O OR 2
O O N O P O OR 2
45 H O B=C,T; R=C 18 H 35 -9,10-cis-vinyl
DSPE-PEG
图 3 核苷 (酸) 脂材 (DNCA 等) 分子结构

其他递送系统还包括聚合物纳米颗粒 (PNP)、 将 mRNA 疫苗与免疫检查点抑制剂如 PD-1/PD-L1
基于肽的载体、阳离子纳米乳液 (CNE) 和外泌体 和 CTLA-4 抑制剂联合使用，可刺激抗肿瘤反应，
等。PNP 与 LNP 相似，因为多链体也可以带正电， 延长患者生存期，协同发挥抗肿瘤作用。此外，
并通过与 mRNA 的静电相互作用转染 mRNA 。 mRNA 疫苗还可与放疗、化疗和手术切除等方法联
[58]
早期常用的聚合物输送材料包括聚乙烯亚胺 (PEI)、 合使用。
多聚-L-赖氨酸 (PLL) 和聚酰胺-胺 (PAMAM)，但 编码一种或多种肿瘤相关抗原的 mRNA 疫苗
与其高阳离子电荷密度相关的细胞毒性问题和 在临床试验中显示出良好的治疗效果。例如，
[59]
降解问题限制了其进一步应用 。除了前面描述的 BioNTech 开发的 BNT 系列疫苗，在治疗黑色素瘤
递送载体外，肽还可用于 mRNA 递送，因为某些 等疾病时，单药或联合使用 PD-1 抑制剂，能使部分
带正电荷的氨基酸能够通过静电相互作用吸附 患者病情缓解和稳定。不过，TAA 存在免疫耐受性
mRNA，并且细胞穿透肽 (CPP) 能够快速内化穿过 高、易突变等问题，限制了疫苗的疗效。
生物膜 。改变肽中带电氨基/磷酸基团的比例可 随着新抗原筛选方案的完善，有效解决了上述
[60]
以调节粒径，从而改变包封效率，而调节肽的质量 问题，因此编码肿瘤特异性抗原的 mRNA 疫苗，
比 (如鱼精蛋白与 mRNA) 可以改变蛋白质表达和 尤其是个性化新抗原 mRNA 疫苗成为研究的新
[61]
细胞因子分泌水平 。CNE 是油相在水相中的分 热点。Moderna 与 Merck 联合开发的 mRNA-4157/
散体，由植物或半合成来源的油核组成，由阳离子 V940 是一种新型 mRNA 个性化癌症疫苗，包含一
表面活性剂稳定, 但尚未得出一致的毒性结论。此 个编码多达 34 个新抗原的合成 mRNA，正在作为
外，天然外泌体的低免疫原性优势使其成为潜在替 个体化疫苗进行测试，用于实体瘤患者术后治疗，
代方案。 包括黑色素瘤、膀胱癌和非小细胞肺癌 (NSCLC)。

mRNA-4157(NCT03897881) 与帕博利珠单抗联用
5 mRNA 癌症疫苗临床研究进展
在黑色素瘤Ⅱ期试验中可将复发可能降低 44%。
第一种使用 mRNA 转染树突状细胞 (DC) 的 除了编码特异性抗原或肿瘤相关抗原的疫苗
治疗性癌症疫苗标志着基于 mRNA 的癌症疫苗在 外，还有一些疫苗的 mRNA 编码免疫调节因子，可
临床试验中的开始 [62] ，目前为止已有超过 50 项 以激活 T 细胞免疫反应，改变抑制性的肿瘤微环
mRNA 肿瘤疫苗进入临床试验阶段，处于Ⅰ期和 境 [63] 。 例 如 ， Moderna 研 发 的 mRNA-2752， 编 码
Ⅱ期阶段，旨在评估疫苗的安全性、耐受性和有效 3 种免疫调节因子 (OX40L/IL-23/IL-36Ƴ），目前正
性，主要用于治疗实体瘤和血液系统恶性肿瘤 (表 处于第一和第二阶段临床试验中，用于治疗复发/难
2)。由于不同肿瘤各具特性，单一疫苗疗法常常效 治性实体瘤或淋巴瘤患者 (NCT03739931)。此外，
果有限，因此联合免疫治疗成为了目前的主流策略。 mRNA-2416 编码 OX40L 的 mRNA，单独或与静脉