Page 51 - 《中国药科大学学报》2025年第4期
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第  56 卷第  4 期                  于 晶，等：mRNA    疫苗在癌症免疫治疗中的应用                                 447

               优化的    ORF，CAI 超过    0.9 。此外还要精准控制               于  EBV 癌症治疗      (NCT05714748)。另一种针对乙
                                                                       +
                                       [25]
               GC  含量，AI 算法    (如  LinearDesign) 优化后的   ORF     型肝炎病毒      (HBV) 的肝细胞癌      mRNA   候选疫苗也
               序列，使    GC  含量控制在      45%~55%，降低二级结构            处于早期开发阶段         (NCT05738447)。

               ΔG  至–50 kcal/mol 以下，体内表达持续时间延长。                 3.2    编码肿瘤抗原的      mRNA  疫苗

                    最后一步是微调局部序列以避免出现特定的                         3.2.1 肿瘤相关抗原        (TAA) TAA   并非肿瘤细胞
               序列/结构基序（环、发夹、连接和假结等），从而                          所独有，也可能存在于健康组织和细胞中，尤其是
               延长   mRNA  细胞内寿命并提高翻译保真度。此类局部                    在胚胎组织中，但其在肿瘤中的表达显著升高。与
               结构会激活核糖核酸内切酶降解                mRNA、降低核糖          传统的化疗或放疗相比，基于              TAAs 的  mRNA  疫苗
               体移动速率甚至停滞并有潜在的翻译平移移码风                            具有显著优势：其可根据患者个体化                 TAAs 表达谱
               险  [26-27] 。据报道，COVID-19 的  mRNA  疫苗在临床          进行定制化设计，不仅提高了治疗的特异性，还显
                                          [28]
               应用中会产生不需要的蛋白质 。                                  著降低了系统性不良反应。这种个体化治疗策略
                    mRNA  疫苗的序列设计通常涉及多个目标，单                     代表了肿瘤治疗领域的重大突破，为精准医疗提供
               个序列无法实现所有目标。例如，最大化结构稳定                           了新的技术路径。
               性通常与最优密码子选择相冲突。只需要在尽可                                 然而，TAAs 作为非突变自身抗原的特性也给
               能的条件下，平衡相互竞争的设计目标。总的来                            mRNA   疫苗的研发带来了挑战。首先，并非所有发
               说，对   mRNA  结构的合理修饰确保疫苗不仅保持稳                     现的   TAA  都会诱导抗肿瘤免疫反应，并可能导致
               定，不易降解，而且在蛋白质翻译方面保持高效，这                          免疫耐受；其次，TAAs 在正常组织中的低水平表达
               对于引发强大而有效的免疫反应至关重要。这种                            可能引发脱靶效应；此外，在               TAAs 表达水平低
               量身定制的      mRNA   疫苗设计方法对于充分利用其                  或发生突变的肿瘤中，疫苗疗效可能受限。针对这
               预防疾病和治疗包括癌症在内的各种疾病的潜力                            些挑战，研究者已提出多种优化策略，包括：将癌症
               至关重要。                                            抗原与免疫刺激性分子共递送以增强免疫激活；调

                                                                控肿瘤微环境以改善免疫应答；以及将疫苗与传统
               3    mRNA  癌症疫苗分类
                                                                治疗手段（如化疗或放疗）联合应用。以                    BNT111

               3.1    编码病毒抗原的      mRNA  基础癌症疫苗                 为例，该疫苗针对           NY-ESO-1、MAGE-A3、酪氨
                    在肿瘤免疫治疗领域，基于             mRNA   技术的病        酸酶和     TPTE  四种常见     TAAs，在Ⅰ期临床试验
               毒相关癌症疫苗研发展现出巨大的临床应用潜                             (NCT02410733) 中显示出良好的免疫原性，超过
               力。这类疫苗主要针对与病毒密切相关的恶性                             90%  的皮肤黑色素瘤患者产生了新的或增强的抗
               肿瘤，包括但不限于人乳头瘤病毒                  (HPV) 相关的       原特异性免疫反应。目前，BNT111 与抗                 PD-1 抗
               宫颈癌、乙型肝炎病毒             (HBV) 相关的肝细胞癌、            体  Cemiplimab(RegeneronInc.) 联合应用的Ⅱ期临
               Epstein-Barr 病毒  (EBV) 相关的鼻咽癌等。与这些               床试验     (BNT111-01，NCT04526899) 正在进行中，
                                                                旨在评估其对       PD-1 治疗耐药的晚期黑色素瘤患者
                                     [29]
               病毒导致约      13%  的癌症 。与传统预防性疫苗不
                                                                的治疗效果      (表  1)。
               同，mRNA    疫苗通过编码特定病毒抗原，能够有效
               激活机体免疫系统，诱导产生针对表达病毒抗原的                           表 1    癌症疫苗的肿瘤抗原类别
               肿瘤细胞的特异性免疫应答，从而实现治疗目的。                               类  型       亚  群             举  例
                                                                肿瘤相关抗原      过表达蛋白质 WT-1, MUC1, HER2, EGFR,
               该创新治疗策略不仅突破了传统疫苗的局限性，更
                                                                (TAA)       癌症种系蛋白 surviving
               为肿瘤免疫治疗开辟了新的研究方向，具有重要的                                       组织分化蛋白 MAGE, NY-ESO-1
                                                                                       PSA, PAP, gp100, MART-1
               临床转化价值。例如，针对              HPV  相关恶性肿瘤的
                                                                肿瘤特异性抗原 病毒癌蛋白          HPV (E6/E7), LMP, HBsAg
               疫苗包括     VB10.16 、VGX-3 100 、GX-188E     [32]  和  (TSA)      共享的新抗原 Mutated RAS, p53
                                             [31]
                                [30]
                                                                            单个新抗原      Patient-specific
                                    [33]
               pNGVL4a  CRTE6E7L2 、 pNGVL4aSig/E7(detox)/

                                       [34]
               HSP70(PVX-2)/pBI-11WT1 、 BNT113    [35]  和  pBI-  3.2.2 肿瘤特异性抗原        (TSAs) TSA   是肿瘤细胞
                 [36]
               11 。EBV    是第一种被发现可导致人类癌症的                       中驱动基因突变而产生的特有抗原，在正常组织和
               病毒，它与各种淋巴瘤和上皮癌有关                    [37] 。目前，    细胞中不存在。其特异性避免了靶向                  TAA  时伴随
               Westgene 开发的    WGc-043 靶向   EBV  相关抗原，用         的耐受性和自身免疫问题。例如在                   Kirsten 大鼠
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