Page 52 - 《中国药科大学学报》2025年第4期
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               肉瘤病毒      (KRAS)、肿瘤蛋白       p53 (TP53) 或  Wilm   引起不适，需要专门的设备，或者穿透深度有限                    [41-42] 。
               肿瘤抑制基因         1(WT1) 中发现的新抗原。例如，                无针注射和超声介导的给药等非侵入性选项为患
               针 对   KRAS  G12D、 G12V、 G13D    或  G12C  突 变     者提供了更舒适的体验，但面临其自身的局限性，
               mRNA-5671(V491)  (NCT03948763)， 还 有 另 一 种        例如穿透深度和设备要求            [43-44] 。病毒载体介导的递
               针 对   G12C、 G12D  或  G12V  的  mRNA  候 选 疫 苗      送提供了较高的转染效率 ，但引起了与免疫应答
                                                                                       [45]
               (NCT05202561)。SLATE-001 是     GritstoneBio 开发    和毒性相关的担忧。纳米材料颗粒高度稳定并提
               的一种    mRNA-LNP   疫苗，靶向多种      TSA，包括    TP53    供有针对性的递送，但需要优化尺寸和电荷。总体
                       [38]
               和  KRAS 。                                        而言，每种递送方法都呈现出免疫原性、有效性、安
                    TSA mRNA   疫苗代表了一种高度个性化的方                   全性和稳定性的独特平衡，强调了该领域持续研究
               法，为每个人的肿瘤抗原量身定制每种疫苗。结合                           和开发的必要性。
               免疫检查点抑制剂，这些疫苗为长期以来对医学科                                随着两款     mRNA  疫苗被批准用于接种预防新
               学具有挑战性的疾病治疗提供了新的途径。                              冠病毒，载     mRNA   的脂质纳米粒       (lipid nanoparticle,

               3.3    编码免疫调节因子的        mRNA  疫苗                 LNP) 是目前最热门的递送技术，除了含有带负电
                    细胞因子是先天免疫和适应性免疫的重要调                         荷的   mRNA  外，另有    4 种成分：可电离的阳离子磷
               节因子，对调节免疫细胞间的细胞间通信至关重                            脂  (ionizablelipids)，中性辅助磷脂，胆固醇，聚乙
               要，能够有效地传递免疫信号，并协调针对目标抗                           二醇修饰的磷脂         (PEGylatedlipid)。脂质纳米粒中
               原的强大免疫反应。通过             mRNA  传递细胞因子可            辅料的作用与该类辅料在脂质体中的作用类似：
               以有效重塑肿瘤微环境            (TME) 并增强肿瘤对各种             中性辅助磷脂一般为饱和磷脂，可提高阳离子脂质
               免疫疗法的敏感性。例如，mRNA-2752 是一种                        体的相变温度，支持层状脂质双层结构的形成并稳
               编码   3 种免疫调节因子的        mRNA   疫苗，目前正在进           定其结构排列；胆固醇有较强的膜融合性，促进
               行Ⅰ期和Ⅱ期临床试验，以评估其安全性和耐受                            mRNA   胞内摄入和胞质进入；PEG           化磷脂位于脂质
               性，既可以作为独立治疗，也可以与固定剂量的                            纳米粒表面，改善其亲水性，避免被免疫系统快速
               durvalumab(阿斯利康公司生产的抗           PDL1 抗体) 联       清除，防止颗粒聚集，增加稳定性。最关键的辅料
               合用于晚期恶性肿瘤患者             [39]  负载  IL-12 mRNA  的  是可电离阳离子磷脂，它是            mRNA   递送和转染效率
               可吸入外泌体促进了           IFNγ 介导的免疫激活、全身              的决定性因素。尽管两款              mRNA   疫苗都显示了
               免疫和免疫记忆，最终抑制了肺肿瘤并增强了对                            更强的保护能力，但主要由阳离子脂材所引起的
               肿瘤再造的抵抗力 。除了细胞因子外，肿瘤免疫                           不良反应也较传统的疫苗类型更严重。其中接种
                                [40]
               治疗还涉及       mRNA   编码的共刺激配体和受体。                  SpikeVax 疫苗的受试者超过         80%  均出现了局部不
               mRNA   可用于暂时激活有效的炎症信号，它们通常                       良反应，绝大多数为疼痛，另有部分局部肿胀、红疹
               与其他免疫治疗        (如检查点阻断调节剂) 一起给药，                 的报告，超过      60%  的受试者有头痛、疲劳等症状 。
                                                                                                          [46]
               以增强体液和细胞反应。                                      83%  的接种   Comirnaty 的  16~55 岁受试者在接种第

                                                                二针后报告有注射部位的不良反应，头痛、疲劳等
               4    mRNA  肿瘤疫苗递送系统
                                                                全身性不良反应发生率也在              50%  以上。各类不良
                                                                                                          [47]
                    mRNA  相对分子质量大，亲水性强，生物活性                     反应的发生率及严重程度均在接种第二针后更高 。
               是小分子药物的上千倍，工业生产比较容易。但自                                本课题组设计合成了核苷（酸）脂材                  (DNCA
               身的单链结构致使其极为不稳定，易被降解，自身                           等)，一类由碱基或核苷（酸）头部、连接基团和脂质
               携带负电荷，穿过表面同为负电荷的细胞膜递送亦                           尾链组成的两亲性分子，其头部能够通过氢键、π-π
               是难题。所以需要特殊的修饰或包裹递送系统才                            堆积作用与核酸碱基结合并自组装形成纳米颗粒
               能实现    mRNA   的胞内表达，改变        mRNA   胞内的生        或胶束，其联合胱氨酸骨架肽类脂材                    (CLD) 等，
               物分布、细胞靶向和摄取机制，促进                mRNA   的递送，      能够体内靶向递送反义核酸，siRNA               以及环二核苷
               发挥疫苗的效果。mRNA            癌症疫苗的物理递送方               酸治疗肝癌、胰腺癌及肺癌等                [48−56] ，具有广阔的
               法有很多，但均有较明显的缺点。如电穿孔和激光                           应用前景     (图  3)。与军事医学科学院王升启课题组
               微穿孔，具有很高的免疫原性和有效性，但可能会                           合作，水溶液中适宜温度下超声，实现了                     DNCA-
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