Page 24 - 《中国药科大学学报》2025年第4期

420 学报 Journal of China Pharmaceutical University 2025, 56(4): 416 − 423 第 56 卷

护自身基因组的同时，精准切割非自身 DNA [24−26] 。 cGAS 属于环状二核苷酸合成酶家族。大量研
Thoeris、Gabija、Zorya、Pycsar 等系统代表近年来 究表明，cGAS 在序列和结构上与细菌 CBASS 系统
新发现的细菌免疫策略，虽机制多样，但均能感知 中的 CD-NTase 高度同源。例如，细菌 DncV 的晶
病毒入侵并引发程序性细胞死亡或直接降解病 体结构显示其具有典型的核苷酸转移酶折叠，与真
毒核酸。Thoeris 系统中，当细菌感应到噬菌体 核 cGAS/OAS 家族结构相似。尽管如此，二者在底
感染时，TIR 结构域蛋白 ThsB 合成信号分子 1″-3′ 物识别和催化机制上仍存在差异：DncV 可利用
gcADPR，该分子与 ThsA 结合后诱导其形成螺旋 ATP 和 GTP 合成 3',3'-cGAMP（一种非典型连接
丝状聚合体，显著增强其 NAD 水解活性，最终触 方 式 的 产 物 ） ， 而 真 核 cGAS 则 主 要 合 成 2',3'-
+
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发细胞自杀以限制病毒扩散通过 ；Gabija 系统的 cGAMP。这些差异赋予了不同信号分子以特异
核心蛋白 GajA 通过识别特定 DNA 序列并在 ATP 功 能 ——DncV 生 成 的 3',3'-cGAMP 可 激 活 细 菌
依赖下切割噬菌体 DNA，从而实现免疫防御的机 CBASS 防御通路，诱导感染细胞程序性死亡，从而
制 ；Zorya 系统的 ZorA 和 ZorB 组装成类似鞭毛 限制噬菌体复制；而真核 cGAS 产物则通过激活
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马达的复合物，依靠质子流感应噬菌体入侵，并通 STING 通路，引发干扰素依赖的免疫应答 。
过 ZorA 激活具核酸酶活性的效应器 ZorC 和 ZorD， STING 的结构和功能同源物也广泛存在于细
降解噬菌体 DNA 以实现防御 ；Pycsar 系统则通 菌防御岛中，从蛋白晶体结构中发现，细菌 STING
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过环状信号分子 cCMP 和 cUMP 激活效应器，触发 通常以最小化的同源二聚体形式存在，能够与相邻
抗病毒反应 。 的 CD-NTase 协同识别 c-di-GMP 等信号分子 [34−35] 。
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这些系统常以防御岛形式共存于基因组中，并 部分细菌中 STING 蛋白在特异性识别 3',3'-cGAMP
通过系统间协同增强免疫效果。例如，CRISPR- 后，可组装成有序的丝状聚合物，并与 TIR 结构域
Cas 系统与 CBASS 系统可协同作用，形成复杂高效 耦合形成 TIR-STING 融合蛋白。该复合物激活后
+
的免疫网络。这些多样化机制展现了细菌在病毒 可触发 NAD 水解等细胞毒性反应，驱动宿主细胞
压力下的快速进化与适应能力，也为合成生物学和 程序性死亡，以抵御噬菌体感染 [36−37] 。相比之下，真
抗病毒工程提供了丰富的模块资源。 核 STING 主要通过激活 TBK1/IRF3 轴以诱导干扰

素表达；细菌 STING 则直接执行细胞自毁程序。
2 CBASS 系统的进化关联
这种功能分化提示 STING 通路可能起源于原核生
CBASS 系统在细菌中扮演着重要的抗噬菌体 物，其在免疫信号转导中的核心作用具有高度的进
防御角色，其进化历史和功能保守性揭示了原核与 化保守性。

真核免疫系统之间的深层联系。cGAS-STING 与 2.2 进化策略的转变：从细胞自杀型防御到免疫
之在“感应—信号—应答”的总体框架上具有显著 激活响应
的同源性，因此 CBASS 被认为是该通路的原核前 CBASS 系统与真核生物的 cGAS-STING 通路

体，为研究天然免疫的进化路径提供了重要线索。 在结构和功能上展现出显著的相似性 ，反映了跨
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2.1 cGAS-STING 系统的起源与结构功能同源性 域生命体在抗病毒免疫策略上的进化保守性。具
cGAS 通过直接识别细胞质中的双链 DNA 被 体而言，CBASS 系统中的 CD-NTase 与真核生物中
激活，催化合成环状二核苷酸信号分子 cGAMP，激 的 cGAS 在结构和催化机制上具有高度相似性，均
活下游的 STING 通路 。STING 是哺乳动物细胞 能合成环状二核苷酸作为第二信使，介导下游免疫
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内的关键受体，能够感知由细菌感染释放的外源性 响应。
环状二核苷酸（如 c-di-GMP）以及由 cGAS 合成的 尽管两者在信号起始环节存在共性，但其免疫
内源性 cGAMP，从而激活 STING 依赖的下游信号 应答方式存在本质差异，CBASS 系统通过激活效应
通路，驱动 TBK1 和 IRF3 的磷酸化，最终诱导Ⅰ型 器蛋白，快速引发细胞程序性死亡，以牺牲被感染
干扰素（如 IFN-β）的表达，介导抗病毒及抗肿瘤免 细胞为代价阻断噬菌体的复制与传播，属于典型的
疫反应 。 “以死抗毒”被动防御模式；而 cGAS-STING 通路则
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