Page 22 - 《中国药科大学学报》2025年第4期
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418                      学报   Journal of China Pharmaceutical University 2025, 56(4): 416 − 423  第 56 卷

               合成   3',3'-cGAMP，并激活    CapV  效应器。该类型常           这一发现提示噬菌体结构蛋白可作为                  CBASS  的免
               伴随调控蛋白        Cap2（E2-like）和  Cap3（JAB  样脱泛      疫激活信号，同时也是病毒逃逸进化的关键靶点。
               素酶），其功能模拟真核泛素化调控机制，实现免疫                               霍乱弧菌的      CBASS  系统可感应叶酸代谢受
               反应的精确调节。                                         损，当暴露于磺胺类或甲氧苄啶等抗叶酸抗生素
                    Type Ⅲ系统更为复杂，由合酶          CdnB  合成  cA3、    时，DncV   酶被激活合成信号分子，增强细菌对抗生
                                                                           [7]
               cA4 等多种信号分子，激活包含              SAVED  结构域    [3]  素的敏感性 。这一机制依赖于                DncV  和  CapV  的
                                                                                                   [8]
               的毒素或核酸酶类效应器。SAVED                模块同时参与          协作，并受到群体感应与代谢状态调控 。值得注
               信号识别与调控，可与           CD-NTase 形成功能复合体，           意的是，携带叶酸抗性基因的菌株可绕过该免疫激
               实现更高级别的免疫控制。                                     活，提示    CBASS  系统可能与抗药性协同进化。在
                    Type Ⅳ系统较为罕见，其合酶为             CdnC，常伴       某些菌株中，毒素-抗毒素模块（如               DinJ-YafQ）及转
               随具有核苷酸修饰结构域的辅助蛋白。该类型的                            录调控蛋白      CapW  协同感知内源性         DNA  损伤，主
               分子机制尚不清楚，需进一步研究。                                 动激活    CBASS  系统，打破了该系统仅响应外源病

                                                                            [9]
               1.1.2 CD-NTase 酶的识别机制与信号合成 CD-                   毒的传统认知 。

               NTase 是一个广泛存在于细菌中的关键免疫酶家                         1.1.3 下游效应器的多样性及其作用机制 CBASS
               族，能够感知外源核酸并合成为多种结构多样的                            系统通过多元化的下游效应器，构建出快速高效的
               “ 警 报 信 号 ” ——环 状 二 /寡 核 苷 酸 （ CDNs） ， 如         抗病毒防御网络。该系统依赖环状二/寡核苷酸信
               cGAMP、cUA、cAAA、c-di-AMP       等。不同菌株的            号（CDNs，如    cGAMP、cUA    等）作为关键介质，识别
               CD-NTase 会合成不同类型的          CDNs，激活不同的效           与传导感染信号，进而激活效应器诱导感染细胞的
               应子和免疫通路，诱导           CBASS  系统启动程序性细             程序性死亡，阻断噬菌体的复制与传播。
               胞死亡，进而抑制噬菌体复制。                                        核酸酶类效应器在识别           CDNs 后激活，能够广
                    结构生物学研究表明，CD-NTase 虽保留高度                    泛降解宿主与噬菌体          DNA，迅速终止病毒复制。典
               保守的核心折叠结构，但其核苷酸识别口袋在进化                           型代表有     NucC、Cap4 和   Cap5 等。其中    Cap5 是一
               中有着高度多样性，底物结合位点决定其对                      A、G     类广泛存在的        CBASS  效应子家族成员，包含一个
               或  U  等核苷酸的选择偏好。通过位点突变可实现                        保守的核酸内切酶结构域，其活性位点在结合                     3',3'-
               底物特异性的重新定向，揭示了                CD-NTase 对病毒       cGAMP、c-di-AMP、cAAA     等特定的      CDNs 后，经
               核酸识别的适应性基础，从而赋予                 CBASS  对广谱       构象重排被暴露出来，从而切割宿主                 DNA，诱导细
               噬菌体的防御能力 。                                       胞死亡 ；也有研究发现           Cap5 还可以识别      CdnG  合
                                [4]
                                                                      [10]
                    在葡萄球菌中，一类被称为              CBASS   激活噬       成的一种非典型环核苷酸             3',2'-cGAMP，首次明确
               菌体的     RNA（cabRNA）能与      CdnE03 环化酶表面          其在细菌免疫中的信号分子角色 。Cap4 包含由
                                                                                              [11]
               的正电荷区域结合，促进              cGAMP  的合成并激活           两个   CRISPR  相关  Rossman 折叠（CARF）结构域融

               CBASS，说明     RNA  也可以作为非典型免疫触发                   合而成的     SAVED   结构域，能够识别多种环状寡核
               物 。某些非典型的           CD-NTase 也可以直接识别             苷酸信号分子，Cap4 蛋白可分为两种类型：Ⅰ型
                 [5]
               RNA  病毒，例如      SmCdnG  能与   RNA  噬菌体    MS2     Cap4（ 如  AbCap4） 识 别   2',3',3'-cAAA， Ⅱ型  Cap4
               的  ssRNA  结 合 ， 发 生 激 活 构 象 变 化 ， 合 成    3',3'-  （如  EcCap4）结合   3',3',3'-cAAG，经寡聚化后，激活
               cGAMP，并激活免疫。                                     其  DNA  内切酶功能，特异性降解噬菌体                DNA 。
                                                                                                          [12]
                    除了对    DNA/RNA   的直接识别，CD-NTase 也           Cap18 是 一 种   3'-5'  核 酸 外 切 酶 ， 常 与 转 录 因 子
               能响应多样化的免疫信号，例如，有研究团队通过                           CapW、CapH   和  CapP  协同响应    DNA  损伤信号，调
               对  975 对Ⅰ型   CBASS  操纵子与噬菌体的组合筛                  节  CBASS  激活过程 。通过解析           NucC  的三聚体
                                                                                  [13]
               选，发现某些       CD-NTase 酶（如    EcCdnD12）通过其        结构，发现其在未结合信号分子时处于非活性状
               C  端  AGS-C  结构域识别噬菌体前头蛋白酶              Bas13，   态，当环三核苷酸（cA ）结合后诱导构象变化，激活
                                                                                   3
               从而诱导细胞        CBASS  依赖性的细胞生长停滞 。                其  DNA  降解活性，从而在感染发生时引发宿主细
                                                          [6]
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